Дисплазия шейки матки (интраэпителиальная неоплазия (CIN), атипическая гиперплазия, интраэпителиальное поражение) — это истинное предраковое состояние, характеризующееся нарушением пролиферации (размножения), созревания и дифференцировки клеток многослойного плоского эпителия без вовлечения в процесс поверхностного слоя и соединительнотканной основы (стромы). Само понятие означает, что постановка диагноза проводится с помощью цитологического и гистологического исследования.
Выделяют легкую, среднюю и тяжелые формы дисплазий (CIN I, CIN II и CIN III). Причиной дисплазии являются вирусы папилломы человека (ВПЧ) высокой степени озлокачествления.
Индуцируют развитие плоских кондилом и дисплазии шейки матки вирусы 6, 11, 16, 18, 30-31, 33, 35, 39-40, 42-45, 51-52, 55, 57, 61-62, 64, 67 типов (не путать с эрозией, которая возникает при травмировании тканей механическим путем). Наиболее канцерогенными являются ВПЧ 16, 18, 31 и 33 типов, являющиеся причиной развития рака шейки матки, влагалища, вульвы и полового члена у мужчин.
Папилломавирусы являются самой распространенной сексуально-трансмиссивной инфекцией, встреча с которой происходит в первые годы сексуальной жизни. Заболевание регистрируется в возрасте 25 — 35 лет. Ежегодно в США инфицируется ВПЧ разных типов до 5,5 млн. человек, в Европе — более полумиллиона. В РФ папилломавирусная инфекция половых органов у женщин, обращающихся за гинекологической помощью, встречается в 45% случаев.
Чаще всего встречается носительство ВПЧ. Сдерживает развитие инфекции крепкий иммунитет. В 50 — 60% у женщин, выявленных на ранних стадиях дисплазии, внутриэпителиальные поражения подвергаются регрессии. При инфицировании ВПЧ высокого онкогенного уровня даже при нормальной цитологической картине в течение 2-х лет развивается интраэпителиальная неоплазия. Переход дисплазии в онкологический процесс происходит в течение многих лет, поэтому основным способом его профилактики является своевременное выявление и лечение дисплазии шейки матки. Предполагается, что широкое внедрение вакцины против вируса папилломы человека приведет к снижению количества смертей от рака шейки матки на 95%.
Лечение дисплазии шейки матки направлено на максимальное снижение риска перехода заболевания в стадию рака. Применяются выжидательная тактика, используется иммуномодулирующая и противовирусная терапия, а так же локальное воздействие на атипически измененный эпителий с использованием хирургических, физических и химических методик.
Рис. 1. Микрофотография ВПЧ.
Как развивается заболевание
ВПЧ-инфекция в организме человека может протекать транзиторно, латентно и с выраженной клинической картиной. Ее течение зависит от состояния иммунной системы. Наиболее неблагоприятным является персистирующее течение. При персистенции ВПЧ высокоонкогенных типов интраэпителиальная неоплазия (CIN) разивается даже при нормальной цитологической картине в течение 2-х лет. Наиболее опасными являются ВПЧ 16 типа. Риск развития интраэпителиальной неоплазии при этом составляет от 40 до 50%.
ВПЧ инфицируют прежде всего клетки, находящиеся в стадии активного деления, которые располагаются в базальном (самом нижнем) эпителиальном слое. По мере созревания клетки продвигаются кнаружи, откуда легко удаляются и попадают в окружающую среду, становясь источником заражения. За это время инфекция может самоустраниться, либо протекать латентно (самое опасное состояние). Дисплазия протекает без вовлечения в процесс поверхностного слоя и соединительнотканной основы (стромы).
Переход дисплазии в онкологический процесс происходит в течение многих лет. Однако медленно тлеющему процессу можно противостоять. Необходимо чаще обращаться к врачу гинекологу и тщательно выполнять все его рекомендации.
Рис. 2. От первичного инфицирования до развития рака шейки матки проходит достаточно много времени. По мере нарастания явлений поражения, в мазках появляется все больше атипичных клеток (сиреневая окраска). При CIN 3 злокачественно измененные клетки находятся в пределах эпителиального слоя. При раке шейки матки в патологический процесс вовлекаются строма и поверхностный слой.
Классификаций предраковых заболеваний шейки матки много. Широкое распространение получила классификация, предложенная Richart в 1965 году, согласно которой цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) разделена на 3 степени — CIN 1 (легкая степень дисплазии), CIN 2 (средняя) и CIN 3 (тяжелая или внутриэпителиальный рак). CIN — это изменения в эпителиальном слое, где отмечается замещение нормальных клеток клетками разной степени атипии, но без изменений в строме. Степени дисплазии различаются по интенсивности пролиферации и выраженности атипии поверхностных эпителиальных клеток.
Клетки, содержащие ВПЧ с активизированным геномом, начинают изменяться (структурно трансформироваться). Их называют койлоцитами (известные как клетки гало). Ядро у таких клетках постепенно становится огромных размеров и отличается окраской. Обнаружение койлоцитов при цитологическом исследовании является маркером возможного предрака шейки матки. Койлоциты в 10 — 15% случаев выявляются при герпесе и цитомегаловирусе. Обнаруживаются койлоциты при помощи онкоцитологии или биопсии.
Рис. 4. На фото слева CIN 1,справа — CIN 3 (Рис. 1. в).
При CIN 1 патологические изменения затрагивают не более 1/3 толщины эпителиального слоя от базальной мембраны, что значительно затрудняет цитологическую диагностику. Дисплазия слабой степени характеризуется:
Клетки расположены правильно, границы между ними отчетливые. Ацинусы сохранены.
Умеренная пролиферация (деление клеток), койлоцитоз (клетки с большими ядрами) и дискератоз (нарушения ороговения верхних слоев эпителия).
Атипичные клетки выявляются с признаками неглубоких структурных изменений цитоплазмы и ядра.
При первичном обращении дисплазия слабой степени выявляется в 80% случаев. CIN 1 опасности не представляет, но в ряде случаев способна прогрессировать.
При СIN I регрессия патологического процесса наблюдается в 57% случаев, персистенция — в 32%, прогрессирование — в 11%. Инвазивный рак развивается в 1% случаев в течение 5-и лет.
Рис. 5. Цитологическое исследование. CIN-1 (слабая степень дисплазии).
Дисплазия средней степени формируется в 50 — 60% случаев. Поражается половина толщины эпителиального слоя, морфологические изменения более выраженные.
Клетки располагаются неравномерно. Обнаруживаются многослойные и сосочковые структуры.
Изменяется форма клеток. Они приобретают вытянутую или кубическую форму. Иногда встречаются крупные клетки с умеренно выраженными признаками атипии.
Атипичные клетки выявляются с признаками более глубоких структурных изменений цитоплазмы и ядра. Ядра более крупные, их контуры неровные.
При CIN II регрессия патологического процесса наблюдается в 43% случаев, персистенция — в 35%, прогрессирование отмечается в 16% случаев в течение 2-х лет, у 25% — в течение 5-и лет. Инвазивный рак развивается в 5% случаев в течение 3-х лет.
Рис. 6. Цитологическое исследование. CIN-2 (умеренная степень дисплазии).
Дисплазия тяжелой степени или CIS (карцинома in situ) формируется в 30 — 50% случаев. Поражается 2/3 эпителиального пласта. Почти все клетки выглядят как злокачественные. Поверхностный слой и строма (соединительно- тканная основа) в патологический процесс не вовлекаются.
Отмечаются выраженные морфологические изменения:
Клетки располагаются неравномерно, изменяется толщина слоев.
Изменяются форма и размер клеток, они приобретают овальную или неправильную форму, некоторые из них становятся больших размеров.
Выявляется все большее количество клеток с огромными гиперхромными ядрами. В ядрах выявляются единичные митозы. Контуры ядер волнистые, четкие.
При CIN III регрессия патологического процесса наблюдается в 32% случаев. Переход CIN 3 в рак шейки матки наблюдается в 12 — 32% случаев, при инфицировании ВПЧ высокого онкогенного риска — в 12% случаев в течение первых 2-х лет.
Рис. 7. Цитологическое исследование. CIN-3 — CIS (дисплазия тяжелой степени или карцинома in situ).
Рис. 8. Гистологическое исследование. На фото показаны изменения в эпителиальном слое при дисплазии — нарастание количества атипичных клеток от CIN 1 до CIN 3.
Рис. 9. Цитологическое исследование. На фото показан процесс нарушения дифференцировки эпителиальных клеток по мере нарастания степени дисплазии.
По сути цервикальная интраэпителиальная неоплазия (СIN) и плоскоклеточный рак шейки матки — это единый патологический процесс.
Симптомов, характерных для дисплазии шейки матки, нет. Визуально шейка матки часто не изменена. При наличии сопутствующих заболеваний появляются следующие признаки:
бели при вагинитах,
боли при аднексите,
кровянистые выделения при наличии полипов или фибромы.
Учитывая все это единственным методом своевременного выявления дисплазии является ежегодный осмотр у гинеколога с обязательным цитологическим исследованием шеечных мазков.
Диагностика дисплазии и других заболеваний, причиной которых является вирус папилломы человека, комплексная и предполагает проведение визуального осмотра, кольпоскопического исследования, тестирования на ВПЧ, использование цитологического и/или гистологического методов. С целью исключения заболеваний матки и ее придатков проводятся бимануальное исследование и исследование влагалищной флоры.
Цитологическое исследование
Цитологическое исследование проводится либо во время профилактического осмотра, либо при ежегодном плановом посещении гинеколога. Материал для исследования берется с помощью шпателя или щеточки с поверхности эндо- и эктоцервикса и с участка на границе цилиндрического и многослойного эпителия. Далее он наносится на предметное стекло и окрашивается, после чего изучается под микроскопом с большим увеличением. При цитологическом исследовании изучаются только клетки, при гистологическом — все слои, включая поверхностный слой и строму.
Материал, полученный для цитологического исследования, используется для проведения теста на выявление генома ВПЧ — полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Кольпоскопия
Кольпоскопия проводится в случае обнаружения в мазках отклонений от нормы, процедура проводится с помощью аппарата кольпоскопа.
Для изучения состояния тканей под большим увеличением используется кольпомикроскопия. Используется также расширенная кольпоскопия с биопсией тканей с подозрительных участков или кольпоскопия с выскабливанием слизистой шейки матки и при необходимости полости матки.
Кольпоскопия с применением пробы с 3% раствором уксусной кислоты называется расширенной. Обработка раствором Люголя не обязательна.
Рис. 11. На фото слева видеоскоп. На фото справа картина дисплазии шейки матки тяжелой степени.
Проба с уксусной кислотой
Суть пробы заключается в том, что при обработке шейки матки 3% раствором уксусной кислоты происходит сужение сосудов подэпителиального слоя слизистой оболочки, коагуляция белков и изменение цвета, что позволяет выявлять атипические места (площадки). Далее при помощи кольпофотографии делаются снимки, которые изучаются врачом. На возможную атипию указывают такие признаки, как длительное сохранения серо-белой окраски, выраженная интенсивность цвета, четкие границы побеления.
Рис. 12. Положительный тест с 3% уксусной кислотой при поражении шейки матки. Тест позволяет выявить участки атипии и определить границы повреждения.
Рис. 13. Хорошо просматриваются при проведении теста с 3% уксусной кислотой объемные образования — остроконечные кондиломы.
Применение раствора Люголя (проба Шиллера)
При нанесении раствора Люголя (содержит йод) на шейку матки происходит окрашивание эпителиальных клеток. В норме клетки окрашиваются равномерно, чему способствует гликоген, входящих в их состав. При патологии пораженные участки не окрашиваются или окрашиваются неравномерно, что является поводом к проведению прицельной биопсии. Проба Шиллера позволяет определить локализацию и размер патологического участка.
Рис. 14. Слева вид нормальной шейки матки при окрашивании раствором Люголя, справа отсутствие окраски в зоне развития патологического процесса.
Прицельная биопсия
Исследование проводится под контролем кольпоскопа. Забор материала осуществляется методом диатермоэксцизии с подозрительных участков.
Рис. 15. Схематическое изображение проведения прицельной петлевой биопсии с помощью аппарата Сургитрон.
Гистологическое исследование
Гистологическому исследованию подлежат срезы кусочка ткани, полученного при биопсии. В микроскопе при исследовании срезов просматриваются все слои эпителия: поверхностный слой, эпителиальная мембрана и строма (при цитологическом исследовании изучаются только клетки).
Гистологическое исследование в постановке диагноза дисплазии является ведущим.
Основной целью лечения дисплазии шейки матки является максимальное снижение риска перехода данной патологии в стадию рака.
Лечение дисплазии на ранних стадиях
Изменения, возникшие на этой стадии развития, в большинстве случаев обратимы, поэтому их своевременное обнаружение и устранение является самым надежным способом предупреждения развития онкопатологии. Алгоритм ведения больных с CIN I четко не определен. Основным является консервативное лечение. Выбор тактики лечения зависит от массивности поражения, возраста и наличия сопутствующей патологии. Во внимание принимается высокий уровень регрессии патологического процесса и прогрессирование дисплазии при наличии факторов риска.
Выжидательная тактика
При небольших поражениях рекомендовано оставить женщину под наблюдением с периодическими (каждые 3 — 4 месяца) обследованиями (тест на ВПЧ, кольпоскопия, цитология). В период наблюдения следует проводить лечение воспалительных заболеваний урогенитального тракта и дисгормональных состояний.
Противовирусная и иммуномодулирующая терапия
На раннем этапе развития дисплазии ведущая роль отводится состоянию местного и общего иммунитета, поэтому актуальным является назначение противовирусных и иммунотропных препаратов. Одним из немногих наиболее изученных системных иммуномодуляторов, включенным в Европейское руководство по лечению и Российский протокол ведения пициентов с папилломавирусной инфекцией является Инозин пранобекс (Изопринозин). Препарат оказывает регуляторное действие на иммунокомпетентные клетки и активность цитокинов, активен в отношении многих вирусов, в том числе ВПЧ, за счет нарушения ингибирования вирусной РНК и репликации вирусов.
Показанием к назначению Изопринозина при легкой степени дисплазии является наличие койлоцитоза при цитологическом исследовании и положительный тест на вирус папилломы человека в высоком титре.
Использование Изопринозина самостоятельно (в режиме монотерапии) или в комбинации с деструктивными методами приводит к высокой частоте регресса CIN I. Противовирусный эффект препарата достигается путем продолжительного лечения, что связано с захватом нескольких циклов полного обновления эпителия. Требуется 2 — 3 курса продолжительностью по 10 дней с интервалом от 10 до 14 дней. Препарат применяется по 3 грамма в сутки (2 таблетки 3 раза в день).
Рис. 16. На фото Изопринозин — наиболее изученный системный иммуномодулятор.
Хирургическое лечение
При получении 2-х положительных результатов, доказывающих наличие дисплазии шейки матки, обширная зона поражения, существование CIN I более полутора лет, лицам старше 35-и лет, отсутствие возможности регулярного посещение врача или нежелание женщины это делать, является показанием к применению хирургического метода лечения. Методика хирургического вмешательства подбирается индивидуально. Используют иссечение пораженных тканей шейки матки или цервикального канала в виде конусовидного фрагмента (конизация) ножевым, радиоволновым или методом лазерной конизации. В ряде случаев используется методика разрушения пораженных участков с применением криотерапии.
Все удаляемые ткани подлежат гистологическому исследованию.
В связи с тем, что хирургическое лечение в ряде случаев осложняется шеечным кровотечением, стриктурами цервикального канала, развитием гематом и истмико-цервикальной недостаточности (раскрытием внутреннего зева матки), что негативно сказывается на репродуктивном потенциале, применение данной методики для лечения CIN I осуществляется с осторожностью и строго по показаниям.
Лечение умеренной и тяжелой дисплазии (СIN II и СIN Ш)
При лечении СIN II и СIN Ш применяется комбинированное лечение, которое предполагает применение препаратов с противовирусныи и иммуномодулирующим эффектом и деструктивных методик. Таким препаратом является Изопринозин.
Из деструктивных методик применяются хирургическое иссечение (конизация с помощью хирургического ножа), физическое (с применение радиоволновой хирургии) и лазеротерапия, а так же использование химических методов с применением криодеструкции (разрушение с помощью заморозки). Чаще всего применяется электроконизация.
При наличии CIN III (преинвазионный рак) в случае, когда женщина не желает более иметь детей, выполняется операция полного удаления матки. В ряде случаев удаляются яичники и маточные трубы.
Рис. 18. Хирургическое лечение дисплазии с применением электроножа (петлевая конизация). После проведения процедуры кровоточащие сосуды прижигаются шаровидным электродом.
Рис. 19. Этапы заживления удаленного участка шейки матки.
Рис. 20. На фото слева использование криотерапии для лечения дисплазии шейки матки — удаление атипических участков методом заморозки. На фото справа удаление пораженного участка с применение лазеротерапии (лазерная абляция).
Комбинированное использование применения Изопринозина и деструктивных методик рассматривается как одна из наиболее эффективных при лечении дисплазии шейки матки. Создание должной мотивации у женщин — залог формирования приверженности к лечению и его успешности.
