Рак шейки матки (карцинома) является одним из самых опасных проявлений папилломавирусной инфекции. Болезнь приобретается половым путем в результате инфицирования высокоонкогенными вирусами папилломы человека (ВПЧ), в основном 16 и 18 типов. Впервые теория о роли вирусов в развитии опухолевого роста была изложена еще в 1935 году российским ученым Л.А. Зильбером. За установление ведущей роли ВПЧ в развитии рака шейки матки (РШМ) в 2008 году немецкому ученому Г. Цур Хаузену была присвоена Нобелевская премия.
Из 200 изученных типов вирусов папилломы человека 40 выявляются в эпителии аногенитальной области. Сдерживает развитие инфекции нормальный иммунитет. В 90% случаев инфекция носит транзиторный характер и разрешается в течение 1,5 — 2 лет. У женщин с ослабленной иммунной системой рак развивается в течение 5 — 10 лет.
Предшествует развитию рака шейки матки интраэпителиальная неоплазия (CIN) или дисплазия эпителия. Трансформация эпителия происходит в переходной зоне шейки матки — наиболее уязвимой к инфекции и механическим повреждениям.
При заболевании нарушается дифференцировка эпителиальных клеток с развитием их атипии, нарушениями гистоструктуры и утратой полярности без вовлечения в процесс поверхностного слоя и соединительно тканной основы (стромы). Предраковое состояние развивается на протяжении многих лет и проходит 3 стадии — CIN I, CIN II и CIN 3. Без лечения дисплазия III степени трансформируется в карциному, когда все слои эпителия приобретают атипичный вид и в патологический процесс начинает вовлекается строма и поверхностный слой эпителия.
Инвазивный рак при CIN I развивается в 1% случаев в течение 5-и лет, при CIN II — в 5% случаев в течение 3-х лет, при CIN III — в 12 — 32% случаев, при инфицировании ВПЧ высокого онкогенного риска — в 12% случаев в течение первых 2-х лет. Дисплазия средней степени выявляется чаще всего. Переход в дисплазию тяжелой степени регистрируется в 40 — 64% случаев.
Выявляется интраэпителиальная дисплазия в ходе профилактических осмотров с использованием цитологических исследований мазков на атипические клетки, что является «золотым стандартом» диагностики и профилактики рака шейки матки.
Масштабы проблемы
По данным ВОЗ вирусами папилломы человека в мире инфицировано более 660 млн. человек и с каждым годом их количество только возрастает. К 2020 году по прогнозам экспертов ожидается увеличение этого числа до 700 тыс. в год.
Максимальное инфицирование отмечается в группе лиц 16 — 29 лет и составляет 45 до 81%. Несмотря на визуальную локализацию удельный вес женщин, выявляемых на II — IV стадиях рака составляет от 60 до 75%. Смертность от заболевания составляет 45- 50%.
Среди беременных РШМ занимает 1-е место среди всех гинекологических опухолей.
Ведущая роль в развитии рака шейки матки отводится ВПЧ. Из 200 изученных типов вирусов папилломы человека 40 выявляются в эпителии аногенитальной области.
Вероятность развития онкологического процесса на фоне папилломавирусной инфекции зависит степени онкогенного риска ВПЧ:
Вирусы 6, 11, 40, 42 — 44 и 61 типов относятся к группе низкого онкогенного риска.
Вирусы 30, 35, 39, 45, 52, 53, 56 и 58 типов относятся к группе среднего онкогенного риска.
Вирусы 16, 18, 31 и 33 типов относятся к группе высокого онкогенного риска.
Сегодня доказано, что вирусы папилломы человека высокого онкогенного риска в 72 — 90% случаев являются основной причиной развития рака шейки матки. В зависимости от гистотипа опухоли выделяют плоскоклеточный рак шейки матки (80 — 90%), причиной которого являются ВПЧ 16 типа, аденокарциному и низкодифференцированный РШМ, причиной которых являются ВПЧ 18 типа (10 — 20%). В РФ наиболее распространены ВПЧ 16, 18, 31 и 45 типов.
Плоскоклеточный рак шейки матки развивается из многослойного плоского эпителия, которым покрыта влагалищная часть шейки матки (80 — 90% всех случаев). Аденокарцинома (составляет 10 — 20% всех случаев) развивается из однослойного железистого цилиндрического эпителия, выстилающего канал шейки матки. Переходная зона (Т-зона) является самой уязвимой для ВПЧ и повреждений разного вида происхождения (механическое травмирование, воспалительные процессы и др.).
При инфицировании под влиянием нормально функционирующей иммунной системы происходит элиминация ВПЧ. Транзиторный (временный) характер отмечается в 90% случаев инфицирования. Разрешение наступает в течение 1,5 — 2 лет.
У оставшейся части женщин развивается персистирующее носительство. В связи с тем, что уровень антител, вырабатываемый организмом низок, элиминация вирусов не происходит и они могут длительное время сохраняться в толще эпителиального слоя, что в конечном итоге приводит к атипической трансформации — дисплазии. Персистирующее является самым опасным состоянием.
Различают несколько стадий дисплазии — легкую, среднюю и тяжелую (CIN I, CIN II и CIN III). Стома и поверхностный слой при заболевании в патологический процесс не вовлекаются. Эпителиальные клетки не разрушаются. Вирусы в общий кровоток не попадают. Отмечается локальная иммуносупрессия, причиной которой являются вирусные белки. Дисплазия является первым шагом к раковому перерождению.
Основная роль в развитии опухолевой трансформации принадлежит вирусным онкогенам Е6 и Е7, под влиянием которых вырабатывается целый спектр сигнальных белков, инициирующих развитие целого ряда патологических процессов. В ходе канцерогенеза за счет активизации теломеразы онкопротеином Е6 зараженная клетка получает способность к неограниченному бесконтрольному делению, создаются условия для формирования опухолевидного процесса и новой сети капилляров (неогенез).
Важнейшее влияние на развитие канцерогенного процесса, обусловленного ВПЧ, оказывает эстроген-зависимый фактор. Активная репродукция вирусов в инфицированных клетках приводит к образованию «агрессивного» эстрадиола — 16α-гидроксиэстрона, что в свою очередь стимулирует синтез онкобелка Е7.
Таким образом в формировании необратимой неоплазии ведущую роль играют:
Инвазивный рак шейки матки начинается с прорастания стромы (базальной мембраны). Далее он распространяется в параметрий, где располагается жировая клетчатка и лимфатические узлы, вплоть до тазовых стенок, сдавливая прямую кишку и мочевой пузырь и прорастая в них. Раковые клетки, распространяясь с током крови и лимфы, образуют метастазы.
Переход дискенизии шейки матки в онкологический процесс длится годы и десятилетия, поэтому своевременное выявление и лечение заболевания является основным способом профилактики и устранения грозных осложнений
Рис. 3. При дисплазии злокачественно измененные клетки (сиреневая окраска) находятся в пределах эпителиального слоя. При раке шейки матки в патологический процесс вовлекаются строма и поверхностный слой, что можно заметить невооруженным глазом.
Иммуносупрессивные состояния или иммунодефицит (ВИЧ-инфицирование, состояния после трансплантации органов, химиотерапия и др.).
Пристрастие к курению (воздействие на слизистую матки канцерогенных веществ, находящихся в табачном дыму).
Наличие больных с данной патологией у родственников.
Отсутствие барьерной контрацепции.
Пренебрежение элементарными правилами гигиены.
Рис. 4. Слева на фото нормальный вид шейки матки. Справа раковая опухоль. Стрелками указаны участки формирования опухоли и новой сети капилляров. Кружком обозначена закрытая ороговевающая железа.
0 стадия — это РШМ in situ (стадия предрака, преинвазивный или внутриэпителиальный рак). В данном случае атипия отмечается отмечается в клетках всех слоев многослойного плоского эпителия, но патологический процесс не распространяется за пределы стромы (базальной мембраны) и поверхностного слоя. Развитие истинного рака продолжается в течение многих лет.
1 стадия
1 стадия РШМ характеризуется тем, что атипические (раковые клетки) проникают за пределы поверхностного слоя эпителия и строму, прорастая в более глубокие ткани, но опухоль остается строго в пределах шейки матки. Лимфатические узлы не поражены. Метастазы отсутствуют. Течение бессимптомное.
1А стадия (микроинвазивный рак) характеризуется тем, что прорастание злокачественных клеток или инвазия имеет минимальные размеры и обнаруживается только при кольпоскопии и гистологическом исследовании образцов ткани, взятых из подозрительных участков. Метастазы отсутствуют. При прорастании опухоли в подслизистый слой с повреждением лимфатических капилляров отмечаются прозрачные жидкие выделения.
1 В стадия (макроинвазивный рак) характеризуется прорастанием опухоли в более глубокие слои. Отмечается разрушение капилляров, что клинически проявляется наличием крови в выделениях. Опухоль можно заметить при осмотре с помощью гинекологических зеркал и кольпоскопии.
2 стадия
Отмечается прорастание опухоли в верхнюю часть влагалища и тело матки, но ее границы не выходят за пределы органа. Раковые клетки обнаруживаются в околоматочной клетчатке. Метастазы отсутствуют.
3 стадия
В отличие от 1 и 2 стадии РШМ, протекающих скрыто и малосимтомно, 3 стадия всегда клинически себя проявляет. В эту стадию отмечается прорастание опухоли стенок матки и нижней части влагалища, она распространяется на яичники, фаллопиевы трубы, маточные связки, окружающие ткани и лимфоузлы, но остается в пределах полости малого таза.
4 стадия
В эту стадию опухоль прорастает в мочевой пузырь, прямую кишку и кишечник. Поражаются региональные лимфоузлы. Клетки метастазируют в печень, селезенку, кости, легкие, головной мозг и отдаленные лимфоузлы.
Рис. 5. Прорастание опухоли стенок влагалища и матки при РШМ.
Бели, кровотечения и боль — триада симптомов классической клинической картины РШМ.
Признаки и симптомы заболевания на ранней стадии
На самых ранних стадиях признаки и симптомы, характерные для РШМ отсутствуют. Но по мере прорастания опухоли в окружающие ткани появляются водянистые и/или кровянистые выделения, а так же такие симптомы, как слабость, усталость, потеря аппетита и веса.
На стадии 1А при прорастании опухоли в подслизистый слой и разрушении лимфатических капилляров у женщин появляются прозрачные жидкие выделения из влагалища — «водянистая» лимфорея. При примеси крови выделения приобретают вид «мясных помоев». При присоединении вторичной флоры выделения приобретают зловонный запах. Выделения гнойного характера для РШМ не характерны.
На стадии 1В, когда опухоль прорастает более крупные кровеносные капилляры, кровянистые выделения из влагалища вначале становятся скудные, возникающие после полового акта, пальцевого исследования или натуживании (тряска в транспорте, поднятие тяжестей, запоры), не связанные с месячными циклами. Далее, при прорастании крупных капилляров, регистрируются кровотечения обильные однократные или многократные. Кровянистые выделения у женщин в постменопаузе постоянные.
На ранней стадии можно заподозрить или увидеть опухоль при кольпоскопии или с помощью гинекологических зеркал.
Признаки и симптомы заболевания на 3 стадии
На 3 стадии заболевание всегда проявляется клинически, так как опухоль прорастает стенки матки и нижнюю треть влагалища, распространяется на яичники, фаллопиевы трубы, маточные связки, окружающие ткани и лимфоузлы, но остается в пределах полости малого таза:
При обструкции и стенозе мочеточников развивается гидронефроз и со временем прекращается функционирование почки.
Прорастание опухоли в стенку мочевого пузыря приводит к ее отеку и деструкции.
Признаки и симптомы заболевания при больших опухолях
При больших опухолях отмечается появление выделений с кровью вне месячных циклов и маточные кровотечения. Выделения часто имеют неприятный запах из-за присоединения вторичной флоры. При прорастании опухоли в мочевой пузырь и мочеточники появляются такие симптомы, как учащенное мочеиспускание, неполное опорожнение мочевого пузыря, образование шеечно-пузырного и влагалищно-пузырного свищей. При прорастании опухоли в прямую кишку и кишечник отмечается затруднение при дефекации, кровотечения, образуются прямокишечновлагалищные свищи.
При запущенном раке шейки матки появляются такие симптомы, как боли в области таза, спине и ногах. Характерно появление боли в левом бедре. При РШМ боли появляются в результате вовлечения в патологический процесс лимфатических узлов и клетчатки таза, что связано с образованием инфильтратов, которые сдавливают нервные сплетения и стволы.
На поздних стадиях РШМ происходит метастазирование в отдаленные органы. Обычно это легкие и печень, реже встречаются матастазы в селезенку и головной мозг. Выявляются метастазы в позвоночном столбе и левом надключичном лимфоузле.
Раковая кахексия для РШМ не характерна, но отмечается при развитии таких осложнений, как пиелонефрит, уремия, сепсис, перитонит, анемия, метапластическая пневмония, тромбоз брыжеечных и легочных сосудов.
Диагностика рака шейки матки основана на данных, полученных при проведении визуального осмотра, кольпоскопии, использовании цитологического и гистологического методов исследования, ИФА и ПЦР-диагностики.
Гинекологический осмотр
Гинекологический осмотр проводится с использованием гинекологических зеркал. В процессе обследования проводится бимануальное и ректовагинальное исследование.
Цервикальный мазок
Цервикальный мазок на атипичные клетки во время гинекологического осмотра используется всеми врачами мира. Он помогает выявлять как предраковые заболевания, так и РШМ. С помощью цитологического исследования выявляются атипичные клетки.
Рис. 7. Цитологическое исследование. На фото показан процесс нарушения дифференцировки эпителиальных клеток по мере нарастания степени дисплазии.
Кольпоскопия
Кольпоскопия проводится с помощью аппарата кольпоскопа. Для изучения состояния тканей под большим увеличением используется кольпомикроскопия. Используется так же расширенная кольпоскопия с биопсией тканей с подозрительных участков или кольпоскопия с выскабливанием слизистой шейки матки и при необходимости полости матки.
Осмотр шейки матки может быть дополнен тестом с уксусной кислотой. Суть теста заключается в том, что под воздействием 3% раствора уксусной кислоты отмечается сужение сосудов подэпителиального слоя слизистой оболочки, коагуляция белков и изменение цвета, что позволяет выявлять атипические места (площадки).
Рис. 8. Побеление патологических участков при проведении пробы с раствором уксусной кислоты. Тест позволяет выявить участки атипии — лейкоплакии, дисплазии, неинвазивного и микроинвазивного рака и определить границы повреждения.
Осмотр шейки матки может быть дополнен пробой Шиллера. Суть пробы заключается в том, что патологические участки шейки матки при обработке йодосодержащим раствором Люголя не окрашиваются, а здоровые участки окрашиваются равномерно в коричневый цвет, чему способствует гликоген, входящих в состав клеток.
Рис. 9. Проба Шиллера. Слева вид нормальной шейки матки, справа отсутствие окраски в зоне развития патологического процесса.
Гистологическое исследование
При необходимости под контролем кольпоскопа проводится прицельная биопсия кусочков ткани с подозрительных участков. Забор материала осуществляется с помощью диатермоэксцизии. При гистологическои исследовании изучаются все слои эпителия.
Гистологическое исследование в постановке диагноза дисплазии является ведущим.
Рис. 10. Схематическое изображение проведения прицельной петлевой биопсии с помощью аппарата Сургитрон.
Рис. 11. Гистологическое исследование. На фото показаны изменения в эпителиальном слое при дисплазии — нарастание количества атипичных клеток от CIN 1 до CIN 3.
ИФА-диагностика
С помощью ИФА-диагностики в отделяемом из цервикального канала при заболевании выявляются онкобелки 7 типов вирусов папилломы человека. При выявлении онкобелков вирусов16 и 18 типов означает, что процесс озлокачествления уже запущен и протекает на субклеточном уровне. В этом случае врач в отношении больной может предпринять более активную лечебно-диагностическую тактику.
ПЦР-диагностика
С помощью ПЦР-диагностики выявляются ДНК ВПЧ. Но необходимо помнить, что от 50 до 90% сексуально-активной части населения инфицированы разными типами вирусов, а около трети женской части населения являются постоянными носителями инфекции. Поэтому при исследовании с помощью ПЦР значимым является выявление высокоонкогенных типов ВПЧ 16 и 18 типов. При положительных результатах исследования рекомендовано сразу проводить кольпоскопию.
С целью выявления рака шейки матки обследование следует начинать с 25 — 28 лет. При отрицательном результате цитологии и ПЦР-анализа на высокоонкогенные типы ВПЧ скрининг повторяется через 3 — 5 лет.
При лечении рака шейки матки используются хирургические методы, радио- и химиотерапия. Сочетание оперативного лечения и лучевой терапии называют комбинированным, при присоединении химиотерапии лечение называют комплексным.
Выбор метода лечения зависит от стадии заболевания.
Хирургическое лечение в самостоятельном варианте применяется на ранних стадиях заболевания — IA1, IA2, IB и реже IIA.
При стадии IАI производится простая экстирпация матки с яичниками и трубами. Конизация (удаление части шейки матки и цервикального канала участка конусовидной формы) применяется с целью сохранения детородной функции, но после рождения ребенка производится «профилактическая» экстирпация матки (полное ее удаление), так как конизация эффективна в 30 — 50% случаев.
При стадиях IA2, IB1, IB2 и IIA (опухоль не выходит за пределы шейки матки и верхней трети влагалища) показано проведение радикальной экстирпации матки с одновременным удалением тазовых лимфоузлов, а иногда и парааортальных. Во время операции кроме матки удаляются придатки, верхняя треть влагалища, часть связок матки, жировая клетчатка параметрия и клетчатка, окружающая шейку матки. При обнаружении метастазов в лимфатических узлах оперативное лечение дополняется лучевой или химиолучевой терапией.
На IB2–IV стадиях применяется химиолучевая терапия, что является стандартом лечения во всем мире.
На IVB стадии показана только химиотерапия и паллиативное лечение.
В первые 5 лет после окончания комбинированного и комплексного лечения, проведенного на 1 стадии заболевания, продолжают жить от 80 до 95% женщин, на 2 стадии — от 60 до 70%, на 3 стадии — от 30 до 48%, на 4 стадии — 6 до 15%.
Рис. 12. Хирургическое лечение дисплазии и РШМ на ранней стадии с применением электроножа (петлевая конизация). После проведения процедуры кровоточащие сосуды прижигаются шаровидным электродом.
Рис. 13. На фото показаны этапы заживления после проведения петлевой конизации.
Переход дисплазии в онкологический процесс происходит в течение многих лет, поэтому основным способом его профилактики является своевременное выявление и лечение данной патологии. Выявить РШМ на уровне интраэпителиальной неоплазии (CIN) помогают профилактические осмотры с использованием цитологического исследования мазков на атипические клетки, взятых с шейки матки и цервикального канала, что является «золотым стандартом» диагностики и профилактики данных видов патологии.
Предполагается, что широкое внедрение вакцины против вируса папилломы человека приведет к снижению количества смертей от РШМ на 95%.
Причиной рака шейки матки является вирус папилломы человека, передающийся от человека человеку половым путем. Установлено, что использование контрацепции снижает риск развития заболевания на 60%. Немаловажными являются такие меры профилактики, как отсрочка начала половой жизни, ограничение числа половых партнеров и отказ от курения. Одним из методов профилактики заболевания является адекватное лечение сопутствующих и предраковых заболеваний.
Одним из эффективных методов профилактики РШМ является вакцинация, целью которой есть предупреждение развития заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека — аногенитального рака и кондилом. В РФ в настоящее время используется 3 вакцины: двухвалентная, четырехвалентная и девятивалентная (появилась недавно). Все вакцины безопасны и очень эффективны в отношении ВПЧ 16 и 18 типов. Обладают исключительно профилактическим эффектом. Скрининг на РШМ не заменяют. В национальный календарь прививок в РФ не входят. Прививки осуществляются по желанию платно.
При введении в организм вакцины способствуют выработку типоспецифических антител, которые приводят к разрушению вируса путем повреждения капсидного белка L1, защищающего его генетический материал. Эпидемиологически опасных компонентов вакцины не содержат.
Прививка показана женщинам от 9 до 26 лет, не имеющих в прошлом половых контактов. Максимальный эффект достигается при вакцинации девочек 10 — 14 лет.
Прививка производится трижды в год. Побочные эффекты выражаются в появлении головной боли, тошноты повышенной температуры тела и развитии местной реакции.
Прививка бивалентной вакциной Церварикс
Двухвалентная вакцина Церварикс (GlaxoSmithKline, Бельгия) защищает от предраковых заболеваний и рака шейки матки, влагалища и наружных половых органов, вызванных ВПЧ 16 и 18 типов у женщин с 10 до 25 лет. От остроконечных кондилом вакцина не защищает.
Прививка производится 3 раза в год по схеме 0, 1 и 6 месяцев. Вакцина вводится в область дельтовидной мышцы руки внутримышечно. Отмечено, что у 98% пациентов даже через 5 лет сохраняется стойко высокий титр антител.
Из побочных реакций встречаются только местные умеренно выраженные в виде покраснения и отечности.
Рис. 15. Вакцина Церварикс.
Прививка квадривалентной вакциной Гардасил
Квадривалентная вакцина Гардасил (Gardasil Merck & Co., США) защищает от дисплазии, рака шейки матки, влагалища, вульвы, анального рака, полового члена, а так остроконечных кондилом, вызванных ВПЧ 16, 18, 6 и 11 типов у лиц от 9 до 26 лет. Прививка производится 3 раза в год по схеме 0, 2 и 6 месяцев.
Рис. 16. Вакцина Гардасил.
Прививка девятивалентной вакциной Гардасил
Вакцина Гардасил девятивалентная защищает от ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58 типов. Вирусы 16 и 18 типов входят в группу высокого онкогенного уровня. На их долю приходится до 70% случаев РШМ. Вирусы 31, 33, 45,52 и 58 типов входят в группу среднего онкогенного риска. На их долю приходится около 10% случаев РШМ.
Рис. 17. Девятивалентная вакцина Гардасил.
Активное выявление и своевременное лечение дисплазии являются реальной профилактикой рака шейки матки. Частоту прохождения профилактических осмотров с обязательным цитологическим скринингом определяет врач гинеколог индивидуально в каждом конкретном случае.
