Hepatitída D (delta hepatitída) je prísne antroponotická vírusová infekcia. Vírus hepatitídy D cirkuluje iba v ľudskej populácii. Rezervoárom a zdrojom nákazy je chorý človek, ktorý je v akútnom alebo chronickom štádiu ochorenia, prenosovým faktorom je krv.
Predpokladom pre rozvoj infekcie D je prítomnosť vírusov hepatitídy B v tele pacienta, ktoré sú v štádiu replikácie, keďže pôvodca hepatitídy D (HDV) nie je schopný samostatnej replikácie. Na tento proces využíva proteín z vírusu hepatitídy B (HBV). Osoby, ktoré majú protilátky proti vírusom hepatitídy B, hepatitídu D nedostanú. HDV monoinfekcia nie je možná.
Očkovanie proti hepatitíde B chráni pred hepatitídou D. K infekcii človeka môže dôjsť súčasnou infekciou dvoma vírusmi (koinfekcia) alebo superinfekciou nosičov HBsAg. Pri koinfekcii sa choroba končí uzdravením. Pri superinfekcii má ochorenie často chronický priebeh so skorým rozvojom cirhózy pečene (40 % a viac u detí a 60 - 80 % dospelých). Hepatitída D je rozšírená. Podľa odhadov WHO je ich na svete asi 25 miliónov.ľudia, ktorí sú infikovaní dvoma vírusmi súčasne.
Ryža. 1. Pri superinfekcii má ochorenie často chronický priebeh so skorým rozvojom cirhózy pečene (40 % a viac u detí a 60 - 80 % dospelých).
Mikrobiológia vírusu hepatitídy D
Vírus hepatitídy D je medzi ostatnými vírusmi najneobvyklejší.
Je to jediný zástupca z rodiny satelitov (satelitov), ktorý pôsobí na ľudí a zvieratá.
Vyznačuje sa neschopnosťou nezávisle vytvárať proteíny potrebné na replikáciu.
Má priamy cytopatický (deštruktívny) účinok na pečeňové bunky.
História objavovania
Antigény vírusu hepatitídy D (delta antigény) prvýkrát objavili M. Rizetto a spol. v roku 1977 v jadrách pečeňových buniek (hepatocytoch) u pacientov s extrémne ťažkou hepatitídou B počas prepuknutia choroby v južnej Európe pomocou imunofluorescenčnej metódy.
Taxonómia patogénu
Pôvodcom delta hepatitídy je hepatotropný viroid obsahujúci RNA - defektný, nedokonalý vírus rodu Deltavirus z čeľade Togaviridae.
Štruktúra
Virióny delta vírusu sú okrúhleho tvaru, s priemerom 28 - 43 nm. Na vonkajšej strane je vírus obklopený superkapsidovým obalom obsahujúcim antigén HBs. V strede (jadre) je jednovláknová RNA a 2 delta antigény (Dag).
Vírusový genóm
Genóm vírusu D predstavuje jednovláknová kruhová molekula RNA pozostávajúca z 1700 nukleotidov. Genóm je extrémne malý, čo vysvetľuje jeho defektnosť – neschopnosť samostatne sa replikovať. Úlohu „pomocníka“ zohráva vírus hepatitídy B.
Reprodukcia
K replikácii delta vírusov dochádza v jadrách pečeňových buniek len v prítomnosti vírusov hepatitídy B, ktoré jej poskytujú povrchové obalové proteíny – HbsAg.
HbsAg podporuje penetráciu HDV do hepatocytov, keďže samotné virióny to nedokážu kvôli nedostatku pro-S1 a pro-S2 peptidov.
Antigénna štruktúra
RNA delta vírusu kóduje antigén – vírusovo špecifický polypeptid HDAg (vlastný antigén nukleokapsidu), ktorý pozostáva z 2 proteínov: p27 (Dag-Large) a p24 (Dag-Small). Delta antigény sa nevyskytujú v potrebnom rozsahu na povrchu pečeňových buniek a nezúčastňujú sa imunitných reakcií T-buniek.
Na vytvorenie vonkajšieho obalu používajú patogény antigén HBs. HDAg sa objavuje v jadrách pečeňových buniek na konci inkubačnej doby a pretrváva počas akútnej fázy ochorenia. Detekcia antigénu je pomerne náročná. Metóda na jeho detekciu sa používa iba vo vysoko špecializovaných laboratóriách.
Protilátky proti HDV vírusom nefungujú podľa očakávania.
Kultivácia
Proces kultivácie vírusu je v súčasnosti vo vývoji. V laboratórnych podmienkach sa choroba rozmnožuje na šimpanzoch a severoamerických svišťoch lesných.
Udržateľnosť
Vírus hepatitídy D je vysoko odolný voči environmentálnym faktorom – zahrievaniu, mrazeniu, rozmrazovaniu, kyselinám, enzýmom glykozidázy a nukleázy. Ľahko zničené proteázami a zásadami.
Hepatitída D je nebezpečná, pretože pri infikovaní jedincov, ktorí majú HbsAg v krvnom sére, má ochorenie ťažký priebeh, vysoký výskyt chronických ochorení a rozvoj cirhózy pečene. Ktokoľvek kdekoľvek na svete nemá v krvi protilátky proti HBsAg, môže dostať hepatitídu D.Choroba sa vyskytuje vo forme samostatných ohnísk. Väčšinou sú infikovaní mladí ľudia a infekcia sa prenáša kontaktným (sexuálnym) kontaktom. Epidemiológia hepatitídy D je podobná ako epidemiológia hepatitídy B.
Šírenie choroby
Podľa odhadov WHO je na svete približne 25 miliónov ľudí, ktorí sú súčasne infikovaní dvoma vírusmi.
Viac ako 20 % nosičov HbsAg a 60 % ľudí s chronickou hepatitídou (vysoká prevalencia) je registrovaných v niektorých afrických krajinách (Niger, Keňa, Stredoafrická republika), Venezuele, južnom Taliansku, Rumunsku a južných regiónoch Moldavska.
10 - 19 % nosičov HbsAg a 30 - 60 % ľudí s chronickou hepatitídou (priemerná prevalencia) je registrovaných v niektorých afrických krajinách (Somálsko, Nigéria, Burundi a Uganda), v Kalifornii (USA), v Rusku (Tuva a Jakutsko) .
3 - 9 % nosičov HbsAg a 10 - 30 % ľudí s chronickou hepatitídou (nízka prevalencia) je registrovaných v Etiópii, Libérii, USA, Estónsku, Litve, Lotyšsku a európskej časti Ruska.
2 % nosičov HbsAg a 10 % osôb s chronickou hepatitídou (veľmi nízka prevalencia) sú hlásené v krajinách strednej a severnej Európy, Japonsku, Číne, Uruguaji, Čile, Argentíne, Austrálii a južnej Brazílii.
Ryža. 3. Šírenie hepatitídy D. Čierna označuje endemické oblasti, sivá označuje oblasti, kde je choroba registrovaná u rizikových ľudí, štvorce označujú oblasti, kde sú zaznamenané epidémie.
Zásobník a zdroj infekcie
Rezervoárom a zdrojom infekcie je človek s akútnou alebo chronickou formou infekcie, manifestným aj subklinickým (asymptomatickým) priebehom ochorenia. Vírus hepatitídy D sa prenáša iba krvou.Kontaktný mechanizmus prenosu patogénu je hlavný. Na infekciu je potrebná dostatočne veľká koncentrácia delta vírusov.
Ako sa prenáša hepatitída D?
Delta vírusy sa prenášajú umelou (pri diagnostických a liečebných procedúrach, intravenóznym podávaním liekov, tetovaním a pod.) a prirodzenými (kontaktnými, sexuálnymi, vertikálnymi) cestami.
Prítomnosť HbsAg v krvi je predpokladom pre rozvoj delta hepatitídy.
Posttransfúzna hepatitída D je v súčasnosti zaznamenaná zriedkavo, dôvodom je rozsiahle testovanie darcovskej krvi na prítomnosť HbsAg.
Sexuálna cesta šírenia infekcie sa často realizuje prostredníctvom homosexuálnych a heterosexuálnych vzťahov. V tomto prípade sa najčastejšie vyskytuje superinfekcia. Ohrození sú homosexuáli a prostitútky.
Vertikálny prenos infekcie (z matky na dieťa) je zaznamenaný zriedkavo. Delta vírusy prechádzajú placentou k plodu a infikujú ho. Novorodenci sa nakazia od infikovanej matky. Je dokázané, že patogény sa neprenášajú materským mliekom.
Boli zaznamenané prípady prenosu infekcie v každodennom živote prostredníctvom mikrotraumy a sexuálneho kontaktu.
Vírusy hepatitídy D sa prenášajú pri liečebných výkonoch nedostatočne ošetrenými injekčnými striekačkami, ihlami a početnými lekárskymi nástrojmi.
Boli hlásené prípady infekcie u pacientov na hemodialyzačných jednotkách a počas transfúzií krvi a jej zložiek.
Vírusy sa prenášajú pri transplantácii tkanív a orgánov.
Prenos infekcie bol pozorovaný prostredníctvom intravenózneho užívania drog, tetovania, piercingu tela, piercingu uší a akupunktúry.
Skutočnosť prenosu infekcie z hmyzu sajúceho krv sa nepopiera.
Koinfekcia (súčasná infekcia vírusmi B a D) je bežnejšia medzi užívateľmi injekčných drog a pri masívnych transfúziách. Superinfekcia (infekcia nosičov HbsAg) sa pozoruje počas parenterálneho a sexuálneho prenosu hepatitídy D.
Rizikové faktory a skupiny
Promiskuita, drogová závislosť, profesionálny kontakt, krvné transfúzie, hemodialýza sú okolnosti, ktoré prispievajú k šíreniu infekcie. Rizikovou skupinou sú homosexuáli a prostitútky, narkomani, zdravotníci, hemodialyzovaní pacienti a hemofilici. V 40% prípadov nie je možné určiť zdroj infekcie.
Ryža. 4. K šíreniu infekcie prispieva promiskuita, drogová závislosť, profesionálny kontakt, krvné transfúzie a hemodialýza.
Pri infekcii vírusmi hepatitídy B a D patogény rýchlo prenikajú do jadier hepatocytov. K poškodeniu pečeňovej bunky vírusmi hepatitídy B nedochádza v dôsledku priameho cytopatogénneho účinku patogénu, ale v dôsledku vplyvu cytotoxických imunitných komplexov zahŕňajúcich HLA (histocompatibility complex). Vírusy hepatitídy D majú priamy škodlivý účinok na bunku.
V dôsledku kombinovanej infekcie je ochorenie ťažké a dlhotrvajúce.
Klinicky sa kombinácia 2 infekcií vyskytuje v 2 variantoch:
Pri infikovaní oboma typmi vírusov súčasne (súbežná infekcia) choroba zvyčajne prebieha benígne a končí uzdravením. V tomto prípade reprodukcia HDV potláča replikáciu HBV.
Keď je pacient s HbsAg (superinfekcia) infikovaný vírusom D, ochorenie je ťažké a často sa zaznamenávajú fulminantné formy s fatálnym koncom.Existuje vysoký výskyt chronicity patologického procesu a rozvoja cirhózy pečene (40% a viac u detí, 60 - 80% u dospelých).
Histologicky sa pri vyšetrovaní pitevného a bioptického materiálu v pečeni odhalia masívne oblasti nekrózy a malé kvapôčkové nahromadenie tuku. Morfologickým znakom ochorenia je nekróza hepatocytov bez výraznej zápalovej reakcie.
Pri infekcii delta vírusmi sa choroba vyvíja akútne. Jeho priebeh, znaky liečby a prognóza závisia od typu infekcie – koinfekcie alebo superinfekcie. V každom prípade choroba vyvíja vážne poškodenie pečene.
Príznaky hepatitídy D počas koinfekcie
Koinfekcia je často registrovaná medzi drogovo závislými. Ochorenie je závažnejšie ako pri vírusovej hepatitíde B. Inkubačná doba trvá od 1,5 do 6 mesiacov (v priemere 50 - 90 dní).
Preikterické obdobie je krátke (3 - 5 dní), ochorenie je akútne s príznakmi ťažkej intoxikácie, vysokou telesnou teplotou, opakovaným zvracaním, migrujúcimi bolesťami veľkých kĺbov.
S objavením sa žltačky sa príznaky intoxikácie zvyšujú, moč stmavne, výkaly nadobúdajú farbu „tmelu“, pacienta často trápi silná bolesť v pravom hypochondriu a do 3-5 dní sa objaví horúčka . Pečeň a slezina sa zväčšujú. Vzniká edémovo-ascitický syndróm. Po 2 - 4 týždňoch od začiatku ikterickej periódy polovica pacientov pociťuje opakované zvýšenie sérových transamináz, zvýšenú bolesť v pravom hypochondriu a zvýšenú intoxikáciu.Predpokladá sa, že primárne symptómy sú spojené s replikáciou HBV a opakované symptómy zhoršenia stavu pacienta sú spojené s replikáciou HDV.
Priebeh koinfekcie je relatívne benígny, obdobie zotavenia je dlhé. V 1/3 prípadov sa vyvinie chronická forma ochorenia.
Ryža. 6. Žltačka v dôsledku hepatitídy.
Príznaky hepatitídy D počas superinfekcie
Keď sa infekcia delta vyskytne u pacientov, ktorí sú nosičmi HbsAg, ochorenie sa rýchlo stane závažným, pretože vírusy hepatitídy D sa v prítomnosti HBV intenzívne množia. U zdravých nosičov HbsAg a pacientov s chronickou hepatitídou B sa počas superinfekcie pozoruje rýchle zhoršenie celkového stavu. V prípade rozvoja fulminantnej hepatitídy dosahuje úmrtnosť 20%.
Ryža. 7. Fulminantná forma hepatitídy.
Chronická hepatitída D
Hepatitída D sa stáva chronickou v 50-70% prípadov. Neexistujú žiadne klinické príznaky charakteristické len pre chronickú formu ochorenia. Rovnako ako pri iných chronických hepatitídach sa u pacientov zaznamenávajú tieto klinické príznaky: slabosť, strata chuti do jedla, nemotivovaná triaška trvajúca 1 - 3 dni bez katarálnych príznakov, hepatálna purpura, pečeňové „dlane“ a „hviezdy“ na koži hornej polovice tela, zvýšené krvácanie (spojené s porušením systému zrážania krvi), zväčšenie sleziny a pečene, rozvoj edematózno-ascitického syndrómu (spojeného s porušením detoxikačnej a proteín-syntetickej funkcie pečene). Pri chronickej cholestáze sa zaznamenáva ťažká žltačka, pigmentácia a svrbenie kože, xantóm, dyspeptické poruchy, zväčšenie pečene a sleziny.
V závažných prípadoch chronickej hepatitídy aktívne rastie spojivové tkanivo v portálnych traktoch a parenchýme pečene a vzniká cirhóza. Pečeň sa zväčšuje, zahusťuje a stáva sa bolestivou. Metabolizmus pohlavných hormónov je narušený, čo sa prejavuje amenoreou, gynekomastiou a zníženým libido. Cirhóza pečene sa vyvíja v závažných prípadoch ochorenia u 40% detí a 60 - 80% dospelých. Ťažké poškodenie pečene spôsobuje vysokú úmrtnosť.
Nasledujúce indikátory naznačujú porušenie proteín-syntetickej funkcie pečene: hypoalbuminémia, zvýšené hladiny gama globulínov, znížené hladiny tymolu a sublimačné testy. Zvyšuje sa hladina bilirubínu a transamináz.
Zaznamenávajú sa zmeny imunologických parametrov: znižuje sa hladina a funkčná aktivita T-lymfocytov, znižuje sa schopnosť lymfocytov produkovať interferón. Vytvára sa imunitná odpoveď proti produktom deštrukcie pečeňových buniek.
Chronická hepatitída D sa môže vyskytnúť s pomalou progresiou (viac ako 10 rokov alebo viac), rýchlou progresiou (od 1 do 2 rokov) alebo s relatívne stabilným priebehom.
Ryža. 8. V závažných prípadoch chronickej hepatitídy aktívne rastie spojivové tkanivo v portálnych traktoch a pečeňovom parenchýme a vzniká cirhóza orgánu.
Diagnóza hepatitídy D je založená na laboratórnych výskumných metódach. Spojenie HDV a HBV pri hepatitíde D naznačuje rôzne sérologické profily infekcie. Sérologická diagnostika hepatitídy D je zameraná na identifikáciu antigénov vírusov hepatitídy D (HDAg), HDV RNA, imunoglobulínových protilátok triedy M a G (anti-HDV IgM a anti-HDV IgG).Antigény sa detegujú v pečeňovom tkanive a krvnom sére, protilátky - v krvnom sére pomocou ELISA a RIA.
HDV RNA, HDAg a anti-HDV IgM sú markery vírusovej replikácie.
Anti-HDV IgG sa objaví počas obdobia zotavenia a indikuje predchádzajúcu infekciu.
Antigény k delta vírusu
Antigény k delta vírusu sa objavujú v jadrách hepatocytov na konci inkubačnej doby (prvých 10 - 12 dní choroby) a pretrvávajú počas celej akútnej fázy ochorenia. Metóda ich stanovenia je pomerne zložitá a vykonáva sa iba vo vysoko špecializovaných laboratóriách.
Protilátky proti delta vírusu triedy M
Anti-HDV IgM sa objaví v krvnom sére 10 až 15 dní po nástupe klinických prejavov ochorenia. Označujú aktivitu infekčného procesu. Ich hladina je pomerne vysoká počas obdobia replikácie vírusu a výrazne klesá počas obdobia remisie. Pretrvávajúce a dlhotrvajúce zvýšenie koncentrácie anti-HDV IgM naznačuje chronicitu infekčného procesu.
Protilátky proti vírusu delta triedy G
Anti-HDV IgG sa objavuje v krvnom sére 2–11 týždňov po nástupe ochorenia a potom je v krvnom sére prítomný dlhodobo.
HBsAg a anti-HBc
Pri súčasnej infekcii vírusmi B a D (koinfekcia) sa v krvnom sére pacienta zisťujú HBsAg, HbeAg a anti-HBc.
Detekcia RNA vírusu delta
Vírusová RNA sa objavuje v krvi po 2-3 týždňoch ochorenia a je prvým diagnostickým markerom ochorenia. Osobitný význam sa tejto analýze pripisuje v prípadoch rozvoja séronegatívnej hepatitídy D. Moderné testovacie systémy dokážu detekovať od 10 do 100 kópií/ml.
Vlastnosti sérologickej diagnostiky pre koinfekciu
Keďže k replikácii HDV dochádza len pomocou pomocného vírusu B, v prípade kombinovanej simultánnej infekcie (koinfekcie) dochádza najskôr k replikácii HBV. Následne replikácia delta vírusov potlačí replikáciu vírusov hepatitídy B a začne klesať hladina HBsAg v krvnom sére a hladina HbeAg v jadrách hepatocytov. Zníženie titra anti-HBc spôsobuje diagnostické ťažkosti.
V prípade superinfekcie sa anti-HDV IgG začína zisťovať už v akútnom období ochorenia, ich titer presahuje 1:1000. Tento sérologický test je laboratórnym diagnostickým kritériom pre diferenciálnu diagnostiku medzi koinfekciou a superinfekciou.
Vlastnosti sérologickej diagnostiky pri chronickej delta infekcii
Pri chronickej hepatitíde D sa antigény a RNA vírusu dlhodobo zisťujú v krvnom sére.
Vo väčšine prípadov je ochorenie charakterizované absenciou markerov aktívnej replikácie HBV (anti-HBc IgM a HbeAg) na pozadí indikátorov aktívnej replikácie HDV (delta antigén a anti-HDV IgM).
V malej časti prípadov chronickej delta infekcie sú zaznamenané markery aktívnej replikácie dvoch typov vírusov.
Biochemické krvné testy
Vývoj syndrómu cytolýzy je indikovaný zvýšenou hladinou transamináz (ALT a AST), ktorá sa pozoruje v dňoch 15 až 32 choroby. Indikátor aktivity ALT prevyšuje indikátor aktivity AST.
Pri syndróme cholestázy je zvýšená hladina celkového bilirubínu a cholesterolu, alkalickej fosfatázy a glutamyltranspeptidázy.
Vývoj syndrómu mezenchiálneho zápalu je indikovaný zvýšením hladiny imunoglobulínov, zvýšením tymolu a znížením sublimačných testov.
Pri syndróme hepatocelulárneho zlyhania klesá hladina proagulantov (protrombín a fibrinogén), albumínu a cholesterolu.
Ryža. 8. Sérologická diagnostika je zameraná na identifikáciu antigénov a protilátok proti vírusom.
K reprodukcii vírusov hepatitídy D dochádza len v prítomnosti vírusov hepatitídy B v tele pacienta, preto liečba ochorenia a preventívne opatrenia sú podobné ako pri hepatitíde B.
Prečítajte si viac o liečbe a prevencii hepatitídy B v článkoch:
