Ракът на маточната шийка (карцином) е една от най-опасните прояви на човешка папиломавирусна инфекция. Заболяването се предава по полов път в резултат на инфекция с високоонкогенни човешки папиломавируси (HPV), главно типове 16 и 18. Теорията за ролята на вирусите в развитието на туморния растеж е очертана за първи път през 1935 г. от руския учен L.A. Зилбер. За установяване на водещата роля на HPV в развитието на рак на маточната шийка (РМШ) немският учен Г. Цур Хаузен получава Нобелова награда през 2008 г.
От изследваните 200 вида човешки папиломавируси 40 се откриват в епитела на аногениталната област. Нормалният имунитет потиска развитието на инфекцията. В 90% от случаите инфекцията е преходна и отзвучава за 1,5 - 2 години. При жени с отслабена имунна система ракът се развива в рамките на 5 до 10 години.
Развитието на рак на маточната шийка се предшества от интраепителна неоплазия (CIN) или епителна дисплазия.Трансформацията на епитела се извършва в преходната зона на шийката на матката - най-уязвимата към инфекции и механични повреди.
При заболяването се нарушава диференциацията на епителните клетки с развитие на тяхната атипия, нарушения в хистоструктурата и загуба на полярност, без да се ангажира повърхностния слой и основата на съединителната тъкан (строма). Предраковото състояние се развива в продължение на много години и преминава през 3 стадия - CIN I, CIN II и CIN 3. Без лечение дисплазията III степен се трансформира в карцином, когато всички слоеве на епитела придобиват нетипичен вид, а стромата и повърхностният слой на епителът започва да се включва в патологичния процес.
Инвазивен рак с CIN I се развива в 1% от случаите в рамките на 5 години, с CIN II - в 5% от случаите в рамките на 3 години, с CIN III - в 12 - 32% от случаите, с инфекция с висок онкогенен риск HPV - в 12 % от случаите през първите 2 години. Най-често се открива умерена дисплазия. Преходът към тежка дисплазия се регистрира в 40 - 64% от случаите.
Интраепителната дисплазия се открива по време на профилактични прегледи с помощта на цитологични изследвания на намазки за атипични клетки, което е „златен стандарт“ за диагностика и профилактика на рак на маточната шийка.
Мащаб на проблема
Според Световната здравна организация повече от 660 милиона души в света са заразени с човешки папиломен вирус и броят им се увеличава всяка година. До 2020 г. според експертни прогнози този брой се очаква да нарасне до 700 хиляди годишно.
Максималната заболеваемост се наблюдава в групата на хората на възраст 16 - 29 години и варира от 45 до 81%. Въпреки визуалната локализация, делът на жените, открити на етапи II - IV на рак, варира от 60 до 75%. Смъртността от заболяването е 45-50%.
Сред бременните жени ракът на шийката на матката е на първо място сред всички гинекологични тумори.
HPV играе водеща роля в развитието на рак на маточната шийка. От изследваните 200 вида човешки папиломавируси 40 се откриват в епитела на аногениталната област.
Вероятността от развитие на онкологичен процес на фона на инфекция с човешки папиломен вирус зависи от степента на онкогенен риск от HPV:
Вирусите 6, 11, 40, 42 - 44 и 61 тип принадлежат към групата с нисък онкогенен риск.
Вирусите от типове 30, 35, 39, 45, 52, 53, 56 и 58 принадлежат към групата със среден онкогенен риск.
Вируси 16, 18, 31 и 33 принадлежат към групата с висок онкогенен риск.
Днес е доказано, че човешките папиломавируси с висок онкогенен риск са основната причина за рак на шийката на матката в 72-90% от случаите. В зависимост от хистотипа на тумора се разграничават плоскоклетъчен карцином на шийката на матката (80 - 90%), който се причинява от HPV тип 16, аденокарцином и слабо диференциран рак на шийката на матката, който се причинява от HPV тип 18 (10 - 20% ). В Руската федерация най-често срещаните типове HPV са 16, 18, 31 и 45.
Плоскоклетъчният карцином на шийката на матката се развива от стратифициран плосък епител, който покрива вагиналната част на шийката на матката (80 - 90% от всички случаи). Аденокарциномът (представлява 10-20% от всички случаи) се развива от еднослоен жлезист колонен епител, покриващ цервикалния канал. Преходната зона (Т-зоната) е най-уязвима към HPV и различни видове увреждания (механични наранявания, възпалителни процеси и др.).
При заразяване, под въздействието на нормално функционираща имунна система, HPV се елиминира.В 90% от случаите на инфекция се наблюдава преходен (временен) характер. Резолюцията настъпва в рамките на 1,5 - 2 години.
Останалата част от жените развиват упорито носителство. Поради факта, че нивото на антителата, произведени от тялото, е ниско, елиминирането на вирусите не се случва и те могат да се задържат дълго време в дебелината на епителния слой, което в крайна сметка води до атипична трансформация - дисплазия. Постоянното е най-опасното състояние.
Различават се няколко стадия на дисплазия – лека, умерена и тежка (CIN I, CIN II и CIN III). Стомата и повърхностният слой на заболяването не участват в патологичния процес. Епителните клетки не се разрушават. Вирусите не навлизат в общия кръвен поток. Има локална имуносупресия, причинена от вирусни протеини. Дисплазията е първата стъпка към ракова дегенерация.
Основната роля в развитието на туморната трансформация принадлежи на вирусните онкогени Е6 и Е7, под влиянието на които се произвежда цял набор от сигнални протеини, които инициират развитието на редица патологични процеси. По време на канцерогенезата, поради активирането на теломераза от онкопротеина Е6, заразената клетка придобива способност за неограничено неконтролирано делене, създават се условия за образуване на тумороподобен процес и нова мрежа от капиляри (неогенеза).
Най-важното влияние върху развитието на канцерогенния процес, причинен от HPV, е естроген-зависимият фактор. Активното възпроизвеждане на вируси в заразените клетки води до образуването на "агресивен" естрадиол - 16α-хидроксиестрон, който от своя страна стимулира синтеза на онкопротеина Е7.
По този начин водеща роля в образуването на необратима неоплазия играят:
Експресия на онкогени Е6 и Е7.
Индуциране на “агресивен” естрадиол - 16α-хидроксиестрон.
Индуциране на множество хромозомни ДНК увреждания в заразена клетка.
Блокиране на антивирусната имунологична защита.
Инвазивният рак на маточната шийка започва с инвазия на стромата (базалната мембрана). След това се разпространява до параметриума, където се намират мастната тъкан и лимфните възли, до стените на таза, притиска ректума и пикочния мехур и прораства в тях. Раковите клетки, разпространявайки се чрез кръвния и лимфния поток, образуват метастази.
Преходът на цервикалната дискинезия в онкологичния процес продължава години и десетилетия, така че навременното откриване и лечение на заболяването е основният начин за предотвратяване и премахване на опасни усложнения
Ориз. 3. При дисплазия злокачествено променени клетки (лилав цвят) се намират в епителния слой. При рак на шийката на матката стромата и повърхностният слой са включени в патологичния процес, който може да се види с просто око.
Ранно начало на сексуалната активност, когато стратифицираният плосък епител на шийката на матката, заместващ колонния епител, е все още тънък и лесно уязвим.
Голям брой сексуални партньори.
Наличието на сексуален партньор(и) с голям брой сексуални връзки.
Наличието на полово предавани болести (включително херпес) и възпалителни заболявания на женските полови органи.
Нарушаване на вагиналната микроценоза.
Аборт, раждане и кюретаж.
Голям брой раждания.
Дългосрочна употреба на контрацептиви.
Предишна анамнеза за рак на вулвата и вагината.
Имуносупресивни състояния или имунодефицит (HIV инфекция, състояния след трансплантация на органи, химиотерапия и др.).
Пристрастяване към тютюнопушенето (излагане на маточната лигавица на канцерогенни вещества, открити в тютюневия дим).
Наличие на пациенти с тази патология в роднини.
Липса на бариерна контрацепция.
Пренебрегване на основните хигиенни правила.
Ориз. 4. Вляво на снимката е нормален изглед на шийката на матката. Вдясно има раков тумор. Стрелките показват области на образуване на тумор и нова мрежа от капиляри. Кръгът показва затворена кератинизираща жлеза.
Етап 0 е рак на маточната шийка in situ (предраков стадий, преинвазивен или интраепителен рак). В този случай се наблюдава атипия в клетките на всички слоеве на стратифицирания плосък епител, но патологичният процес не се разпространява извън стромата (базалната мембрана) и повърхностния слой. Истинският рак продължава да се развива в продължение на много години.
Етап 1
Етап 1 на рак на шийката на матката се характеризира с факта, че атипичните (раковите клетки) проникват отвъд повърхностния слой на епитела и стромата, растат в по-дълбоки тъкани, но туморът остава строго в рамките на шийката на матката. Лимфните възли не са засегнати. Няма метастази. Протичането е безсимптомно.
Етап 1А (микроинвазивен рак) се характеризира с факта, че покълването на злокачествените клетки или инвазията е с минимален размер и се открива само чрез колпоскопия и хистологично изследване на тъканни проби, взети от съмнителни зони. Няма метастази. Когато туморът расте в субмукозния слой с увреждане на лимфните капиляри, се наблюдава отделяне на бистра течност.
Етап 1 B (макроинвазивен рак) се характеризира с растеж на тумора в по-дълбоките слоеве. Има разрушаване на капилярите, което клинично се проявява с наличие на кръв в секрета. Туморът може да бъде забелязан при преглед с помощта на гинекологични огледала и колпоскопия.
Етап 2
Туморът расте в горната част на влагалището и тялото на матката, но границите му не излизат извън органа. Раковите клетки се намират в периутеринната тъкан. Няма метастази.
Етап 3
За разлика от стадий 1 и 2 на рак на шийката на матката, които се появяват латентно и имат малко симптоми, стадий 3 винаги се проявява клинично. На този етап туморът прораства в стените на матката и долната част на влагалището, разпространява се в яйчниците, фалопиевите тръби, маточните връзки, околните тъкани и лимфните възли, но остава в тазовата кухина.
Етап 4
На този етап туморът расте в пикочния мехур, ректума и червата. Регионалните лимфни възли са засегнати. Клетките метастазират в черния дроб, далака, костите, белите дробове, мозъка и отдалечените лимфни възли.
Ориз. 5. Растеж на тумор в стените на вагината и матката по време на рак на маточната шийка.
Левкорея, кървене и болка са триада от симптоми в класическата клинична картина на рака на шийката на матката.
Признаци и симптоми на заболяването в ранен стадий
В най-ранните етапи отсъстват признаци и симптоми, характерни за рака на шийката на матката. Но тъй като туморът расте в околната тъкан, се появява воднисто и/или кърваво течение, както и симптоми като слабост, умора, загуба на апетит и тегло.
На етап 1А, когато туморът расте в субмукозния слой и лимфните капиляри са унищожени, жените развиват бистър течен секрет от влагалището - "водниста" лимфорея.Когато се смеси с кръв, изхвърлянето придобива вид на „месна помия“. Когато се присъедини вторична флора, изхвърлянето придобива неприятна миризма. Гнойното отделяне не е типично за рак на шийката на матката.
В стадий 1В, когато туморът прераства в по-големи кръвоносни капиляри, кървенето от влагалището първоначално става оскъдно, възниква след полов акт, дигитален преглед или напрежение (клатене при транспортиране, вдигане на тежести, запек), което не е свързано с месечни цикли. Освен това, когато големите капиляри растат, се записва тежко единично или многократно кървене. Кървавото отделяне при жени след менопауза е постоянно.
В ранен стадий може да се подозира или види тумор по време на колпоскопия или с помощта на гинекологичен спекулум.
Признаци и симптоми на заболяването на етап 3
В стадий 3 заболяването винаги се проявява клинично, тъй като туморът расте в стените на матката и долната трета на влагалището, разпространява се в яйчниците, фалопиевите тръби, маточните връзки, околните тъкани и лимфните възли, но остава в рамките на тазова кухина:
При запушване и стеноза на уретерите се развива хидронефроза и с течение на времето функционирането на бъбреците спира.
Растежът на тумора в стената на пикочния мехур води до подуване и разрушаване.
Признаци и симптоми на заболяване при големи тумори
При големи тумори има поява на секрет с кръв извън месечния цикъл и маточно кървене. Изхвърлянето често има неприятна миризма поради добавянето на вторична флора. Когато туморът расте в пикочния мехур и уретерите, се появяват симптоми като често уриниране, непълно изпразване на пикочния мехур и образуване на цервиковезикални и мехурно-вагинални фистули.Когато туморът расте в ректума и червата, има затруднения в дефекацията, кървене и се образуват ректално-вагинални фистули.
При напреднал рак на маточната шийка се появяват симптоми като болка в таза, гърба и краката. Характерна е появата на болка в лявото бедро. При рак на шийката на матката болката се появява в резултат на участието на лимфните възли и тазовата тъкан в патологичния процес, което е свързано с образуването на инфилтрати, които компресират нервните плексуси и стволове.
В по-късните стадии на рак на шийката на матката се появяват метастази в отдалечени органи. Обикновено това са белите дробове и черния дроб, по-рядко метастазите в далака и мозъка. Откриват се метастази в гръбначния стълб и левия супраклавикуларен лимфен възел.
Раковата кахексия не е типична за рак на шийката на матката, но се отбелязва с развитието на усложнения като пиелонефрит, уремия, сепсис, перитонит, анемия, метапластична пневмония, тромбоза на мезентериални и белодробни съдове.
Ориз. 6. Снимката показва рак на шийката на матката.
Диагнозата на рак на шийката на матката се основава на данни, получени от визуален преглед, колпоскопия, използване на цитологични и хистологични методи на изследване, ELISA и PCR диагностика.
Гинекологичен преглед
Гинекологичният преглед се извършва с гинекологичен спекулум. По време на прегледа се извършва бимануално и ректовагинално изследване.
Цервикална цитонамазка
Цервикална цитонамазка за атипични клетки при гинекологичен преглед се използва от всички лекари по света. Помага за идентифициране както на предракови заболявания, така и на рак на шийката на матката. Цитологичното изследване разкрива атипични клетки.
Ориз. 7. Цитологично изследване.Снимката показва процеса на нарушена диференциация на епителните клетки с увеличаване на степента на дисплазия.
Колпоскопия
Колпоскопията се извършва с помощта на апарат за колпоскоп. Колпомикроскопията се използва за изследване на състоянието на тъканите при голямо увеличение. Използва се и разширена колпоскопия с тъканна биопсия от съмнителни зони или колпоскопия с кюретаж на лигавицата на шийката на матката и при необходимост на маточната кухина.
Изследването на шийката на матката може да бъде допълнено с тест за оцетна киселина. Същността на теста е, че под въздействието на 3% разтвор на оцетна киселина се наблюдава стесняване на съдовете на субепителния слой на лигавицата, коагулация на протеини и промяна в цвета, което позволява да се идентифицират нетипични места (платформи).
Ориз. 8. Избелване на патологични зони при тестване с разтвор на оцетна киселина. Тестът ви позволява да идентифицирате области на атипия - левкоплакия, дисплазия, неинвазивен и микроинвазивен рак и да определите границите на увреждането.
Изследването на шийката на матката може да бъде допълнено с тест на Шилер. Същността на теста е, че патологичните зони на шийката на матката не се оцветяват, когато се третират с йод-съдържащ разтвор на Lugol, а здравите зони стават равномерно кафяви, което се улеснява от гликогена, съдържащ се в клетките.
Ориз. 9. Тест на Шилер. Отляво е изглед на нормална шийка на матката, отдясно е липсата на цвят в областта на развитие на патологичния процес.
Хистологично изследване
При необходимост под контрола на колпоскоп се извършва насочена биопсия на парчета тъкан от съмнителни участъци. Материалът се събира чрез диатермоексцизия. Хистологичното изследване изследва всички слоеве на епитела.
Хистологичното изследване е водещо при диагностицирането на дисплазия.
Ориз. 10. Схематично представяне на насочена бримкова биопсия с помощта на устройството Surgitron.
Ориз. 11. Хистологично изследване. Снимката показва промени в епителния слой по време на дисплазия - увеличаване на броя на атипичните клетки от CIN 1 до CIN 3.
ELISA диагностика
С помощта на ELISA диагностика се откриват онкопротеини от 7 вида човешки папиломавируси в изхвърлянето от цервикалния канал по време на заболяването. Когато се открият онкопротеини на вируси от типове 16 и 18, това означава, че процесът на злокачествено заболяване вече е започнал и протича на субклетъчно ниво. В този случай лекарят може да предприеме по-активни диагностични и лечебни тактики по отношение на пациента.
PCR диагностика
С помощта на PCR диагностика се открива HPV ДНК. Но трябва да се помни, че от 50 до 90% от сексуално активната част от населението са заразени с различни видове вируси, а около една трета от женската част от населението са постоянни носители на инфекцията. Следователно, когато се изследва с помощта на PCR, е важно да се идентифицират силно онкогенни HPV типове 16 и 18. Ако резултатите от теста са положителни, се препоръчва незабавно да се извърши колпоскопия.
За да се открие рак на шийката на матката, скринингът трябва да започне от 25 до 28 години. Ако резултатът от цитология и PCR анализ за високоонкогенни типове HPV е отрицателен, скринингът се повтаря след 3 - 5 години.
При лечението на рак на маточната шийка се използват хирургични методи, лъчетерапия и химиотерапия. Комбинацията от операция и лъчева терапия се нарича комбинирани, когато се добави химиотерапия, лечението се нарича комплекс.
Изборът на метод на лечение зависи от стадия на заболяването.
Хирургичното лечение като самостоятелна възможност се използва в ранните стадии на заболяването - IA1, IA2, IB и по-рядко IIA.
На етап IAI се извършва проста екстирпация на матката с яйчници и тръби. Конизацията (отстраняване на част от шийката на матката и цервикалния канал на конусовидна област) се използва за запазване на репродуктивната функция, но след раждането на дете се извършва „профилактична“ хистеректомия (пълно отстраняване), тъй като конизацията е ефективна при 30-50% от случаите.
На етапи IA2, IB1, IB2 и IIA (туморът не надхвърля шийката на матката и горната трета на влагалището) е показана радикална хистеректомия с едновременно отстраняване на тазовите лимфни възли, а понякога и на парааортните. По време на операцията, освен матката, се отстраняват придатъците, горната трета на влагалището, част от маточните връзки, мастната тъкан на параметриума и тъканта около шийката на матката. Ако се открият метастази в лимфните възли, хирургичното лечение се допълва от лъчева или химиолъчева терапия.
При стадии IB2–IV се използва химиолъчева терапия, която е стандарт на лечение в целия свят.
В стадий IVB са показани само химиотерапия и палиативно лечение.
През първите 5 години след края на комбинираното и комплексно лечение, проведено на 1-ви етап на заболяването, от 80 до 95% от жените продължават да живеят, на 2-ри етап - от 60 до 70%, на 3-ти етап - от 30 до 48%, на етап 4 - 6 до 15%.
Ориз. 12. Хирургично лечение на дисплазия и рак на маточната шийка в ранен стадий с електронож (конизация с бримка). След процедурата кървящите съдове се обгарят със сферичен електрод.
Ориз. 13. На снимката са показани етапите на зарастване след бримкова конизация.
Преходът на дисплазия в онкологичен процес се случва в продължение на много години, така че основният начин за предотвратяване е навременното откриване и лечение на тази патология. Превантивните прегледи, използващи цитологично изследване на намазки за атипични клетки, взети от шийката на матката и цервикалния канал, помагат за идентифициране на СС на ниво интраепителна неоплазия (CIN), което е „златен стандарт“ за диагностика и профилактика на тези видове патология.
Очаква се, че широкото въвеждане на ваксината срещу човешкия папиломен вирус ще доведе до 95% намаляване на броя на смъртните случаи от рак на шийката на матката.
Ракът на маточната шийка се причинява от човешкия папиломен вирус, който се предава от човек на човек чрез полов контакт. Установено е, че използването на контрацепция намалява риска от развитие на заболяването с 60%. Важни са такива превантивни мерки като забавяне на началото на сексуалната активност, ограничаване на броя на сексуалните партньори и спиране на тютюнопушенето. Един от методите за предотвратяване на заболяването е адекватното лечение на съпътстващи и предракови заболявания.
Ориз. 14. Снимката показва рак на маточната шийка.
Един от ефективните методи за превенция на рака на маточната шийка е ваксинацията, чиято цел е да предотврати развитието на заболявания, причинени от човешкия папиломен вирус - аногенитален рак и кондиломи. В момента в Руската федерация се използват 3 ваксини: двувалентна, четиривалентна и деветвалентна (появи се наскоро). Всички ваксини са безопасни и много ефективни срещу HPV типове 16 и 18. Имат изключително превантивен ефект. Скринингът за рак на маточната шийка не е заместител. Те не са включени в националния ваксинационен календар в Руската федерация. Ваксинациите се предлагат при заявка срещу заплащане.
Когато бъдат въведени в тялото, ваксините насърчават производството на специфични за типа антитела, които водят до унищожаване на вируса чрез увреждане на капсидния протеин L1, който защитава неговия генетичен материал. Ваксината не съдържа епидемиологично опасни компоненти.
Ваксината е показана за жени на възраст от 9 до 26 години, които не са имали полов акт в миналото. Максимален ефект се постига при ваксиниране на момичета на възраст 10-14 години.
Ваксинацията се извършва три пъти годишно. Страничните ефекти включват главоболие, гадене, повишена телесна температура и развитие на локална реакция.
Ваксиниране с двувалентната ваксина Cervarix
Двувалентната ваксина Cervarix (GlaxoSmithKline, Белгия) предпазва от предракови заболявания и рак на шийката на матката, влагалището и външните гениталии, причинени от HPV тип 16 и 18 при жени от 10 до 25 години. Ваксината не предпазва от генитални брадавици.
Ваксинацията се извършва 3 пъти годишно по схема от 0, 1 и 6 месеца. Ваксината се инжектира интрамускулно в областта на делтоидния мускул на ръката. Беше отбелязано, че 98% от пациентите дори след 5 години поддържат постоянно висок титър на антитела.
От нежеланите реакции се появяват само местни умерени под формата на зачервяване и подуване.
Ориз. 15. Ваксина Cervarix.
Ваксиниране с четиривалентна ваксина Gardasil
Четиривалентната ваксина Гардасил (Gardasil Merck & Co., САЩ) предпазва от дисплазия, рак на шийката на матката, вагината, вулвата, рак на ануса, пениса и генитални брадавици, причинени от HPV типове 16, 18, 6 и 11 при лица от 9 до 26 години. Ваксинацията се извършва 3 пъти годишно по схема от 0, 2 и 6 месеца.
Ориз. 16. Ваксина Gardasil.
Ваксиниране с деветвалентната ваксина Gardasil
Деветвалентната ваксина Gardasil предпазва от HPV типове 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58.Вируси 16 и 18 са включени в групата на високи онкогенни нива. Те представляват до 70% от случаите на рак на маточната шийка. Вирусите от типове 31, 33, 45, 52 и 58 са включени в групата на средния онкогенен риск. Те представляват около 10% от случаите на рак на маточната шийка.
Ориз. 17. Деветвалентна ваксина Gardasil.
Активното откриване и навременното лечение на дисплазия е истинска превенция на рака на маточната шийка. Честотата на профилактичните прегледи със задължителен цитологичен скрининг се определя от гинеколога индивидуално във всеки конкретен случай.
Ориз. 18. Цервикална дисплазия (снимка вляво) и рак на маточната шийка (снимка вдясно).
