Patogenesen til HIV-infeksjon er kompleks og mangfoldig. Mekanismene og trekk ved utviklingen av sykdommen blir fortsatt studert. HIV-infeksjon er en sakte progredierende sykdom med utvikling av immunsvikt. Seksuell, parenteral og transplacental er de viktigste smitteveiene.
HIV er forårsaket av virus som infiserer immunkompetente celler.På et visst stadium av sykdommen mister kroppen evnen til å beskytte seg mot infeksjoner, og pasienten begynner å utvikle alvorlige bakterielle, sopp-, virus-, protozoale og parasittiske sykdommer, neoplastiske og autoimmune prosesser, som alltid fører til pasientens død. .
Ris. 1. Bildet viser HIV-virioner: til venstre er et umodent virion (nukleokapsiden er ennå ikke strukturert, og det ytre skallet er bredt og løst), til høyre er det modne virioner (nukleokapsiden har fått formen av en avkortet kjegle , og det ytre skallet har blitt tynt og tett). På bildet til høyre er reseptorformasjoner godt synlige, som ligner sopp i utseende.
Celler som HIV angriper
Med stor konsistens og i enorme mengder finnes HIV hos en syk person i blodet, lymfoidvev, vaginale sekreter, sædceller, hjernevæske, hjerne og indre organer sekret, urin, avføring og morsmelk. Imidlertid er konsentrasjonen av smittefarlig materiale i tilstrekkelige mengder for infeksjon inneholdt i pasientens blod, sæd og vaginale sekreter.
I blodplasmaet lever virionet (patogenet kalles et virus under oppholdet i en infisert celle) i omtrent 8 timer. Innen 6 timer dør halvparten av dem. Varigheten av oppholdet til virioner i andre miljøer er en størrelsesorden kortere.
Hvilke celler infiserer HIV-virioner?
Med strømmen av blod og lymfe, beveger HIV-virioner seg gjennom hele kroppen, og når de er nærme celler som har de viktigste CD4-virale reseptorene på overflaten (T-hjelpere, makrofager, monocytter og follikulære dendrittiske celler), binder de seg til dem gjennom glykoprotein gp120.
Immunsviktvirus har tropisme for CXCR4- og CCR-koreseptorene, makrofager, follikulære dendrittiske celler og mikrogliaceller har slike reseptorer. Det er allerede laget et medikament som blokkerer CCR5-reseptorer. Maraviroc. Legemidler som blokkerer CXCR4-reseptorer er utviklet og er under kliniske studier.
⁕Koreseptorer er tilleggsreseptorer som også er i stand til å binde seg til et signalmolekyl.
I tillegg til CD4 T-lymfocytter, makrofager og monocytter, påvirker HIV andre celler: alveolære makrofager i lungene, intraepidermale makrofager - Langerhans-celler, oligodendrocytter og astrocytter i hjernen, epitelceller i tarmen og livmorhalsen.
HIV trenger inn i tymus og benmargsstamceller, noe som fører til forstyrrelse av prosessene for reproduksjon, differensiering og modning av T-lymfocytter.
Kroppen til en infisert pasient produserer opptil 10 milliarder virioner per dag. Infeksjon i 10 år fører til fullstendig uttømming av CD4-celler og utvikling av AIDS.
Ris. 2. HIV (angitt i gult) infiserer en immuncelle.
Hovedmålet for HIV-infeksjon er T-hjelpeceller (T4-lymfocytter, CD4-lymfocytter), som bærer et stort antall CD-reseptorer. Når HIV-virioner trenger inn i cellen, blir T-hjelperceller hovedstedet for virusproduksjon og en konstant kilde til infeksjon. Som et resultat av interaksjon med virus dør T-lymfocytter og desintegrerer i separate fragmenter, som deretter fagocyteres av makrofager eller ødelegges av T-drepere.Den gradvise uttømmingen (reduksjon i nivå) av T4-lymfocytter fører til en kraftig reduksjon i immunitet når kroppen slutter å motstå infeksjon. Når antallet T4-lymfocytter i blodserumet er under 200 per 1 ml (normen er fra 600 til 1900 celler per 1 ml), utvikles ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Perioden fra smitteøyeblikket til utbruddet av AIDS-utvikling er omtrent 10 år. Opportunistiske infeksjoner og ondartede svulster som utvikler seg i denne perioden forårsaker pasientens død.
En nedgang i antall T-hjelpeceller under HIV-infeksjon fører til en gradvis og uunngåelig ødeleggelse av immunsystemet.
Endringer i kvaliteten på T-hjelpeceller
Penetrering av HIV-virioner i T-hjelpeceller fører ikke bare til en reduksjon i antallet, men også til utvikling av kvalitative abnormiteter. CD4-lymfocytter mister evnen til å gjenkjenne antigener (fremmede stoffer), mister evnen til å danne syncytia (cellefellesskap) og produsere lymfokiner, samhandle med B-lymfocytter, og antallet interdeikin-2-reseptorer på overflaten reduseres.
Ris. 3. Bildet viser en T-lymfocytt påvirket av HIV. På overflaten er langstrakte strukturer dannet ved hyperproduksjon av gp120-proteiner synlige.
En fullstendig immunrespons induseres av 3 typer celler: T- og B-lymfocytter og makrofager. I fravær av minst én av cellepopulasjonene dannes en ufullstendig immunrespons. Ved HIV-infeksjon er det markert underlegenhet av T-hjelper- og makrofagkomponentene.
Ut fra forholdet mellom T-hjelpere og T-suppressorer kan man bedømme tilstanden til det menneskelige immunsystemet.
T-hjelpeceller styrke immunresponsen.De aktiverer drepende T-celler, monocytter, B-lymfocytter og NK-celler, som enten kommer i direkte kontakt med virus, frigjør cytokiner, eller indirekte (humoralt) gjennom antistoffer (produsert av B-celler). CD4-koreseptormolekyler er lokalisert på overflaten av T-hjelpeceller. En nedgang i antallet av disse cellene fører til en nedgang i den cytotoksiske aktiviteten til killer T-celler, noe som betyr at antallet HIV-infiserte celler som blir ødelagt synker. Kroppen mister kontrollen over utviklingen av infeksjonssykdommer og neoplastiske prosesser.
Killer T-celler (fra engelsk morder- killer) eller CD8 T-lymfocytter ødelegger celler påvirket av virus og bakterier ved cytolyse. De skiller ut en rekke kjemokiner (undertrykkende faktorer) som hindrer HIV i å reprodusere ved å blokkere dens koreseptorer. Spredningen (økningen i antall) av drepende T-celler og deres aktivering avhenger av T-hjelpeceller. I tillegg påvirkes T-morderceller av HIV, noe som fører til en nedgang i antallet.
T-dempere eller T-regulatoriske celler (fra engelsk regulatoriske - regulering) kontrollere styrken og varigheten av immunresponsen - regulere funksjonene til T-hjelper- og T-dreperceller, undertrykke HIV-replikasjon. For å undertrykke (undertrykke) immunresponsen, frigjør suppressor-T-celler cytokiner. Ved å interagere med CD86-reseptorer på dendrittiske celler, hemmer (begrenser) funksjonen til T-celleaktivering av dendrittiske celler.
Hvis antallet T-suppressorer er høyere enn T-hjelpere, utvikles immunsvikt, noe som fører til utvikling av infeksjonssykdommer og vekst av ondartede neoplasmer.
Hvis antallet reduseres i forhold til T-hjelpeceller, får immunsystemet en ubegrenset evne til å reagere, inkludert mot egne celler og vev, som manifesteres ved utvikling av autoimmune og allergiske prosesser.
Jo lavere antall T-hjelpere i pasientens blod, jo lavere er CD4/CD8-indeksen. Normalt er den 1,5 - 2,5, en indeks på mindre enn 1 indikerer en utviklet immunsvikt. Med AIDS er indeksverdien betydelig mindre enn én. Det er viktig at antallet T-hjelpere er større enn T-dempere.
Ris. 4. På bildet til venstre er en normal T-lymfocytt, til høyre er en T-lymfocytt infisert med HIV. Flere bobler er synlige, mellom hvilke nydannede virus (små avrundede formasjoner) har dukket opp.
Ris. 5. Bildet viser kontaktøyeblikket mellom T-hjelperen og T-drapsmannen.
B-lymfocytter eller B-celler gir humoral immunitet. Ved å kontakte et antigen eller motta et signal fra T-celler, transformeres noen B-celler til plasmaceller og produserer immunglobuliner (antistoffer) av alle klasser, men mest av alt IgA og IgG, interleukin-6, TNF-a og lektin. Forskere har funnet ut at HIV også aktiverer B-lymfocytter. Allerede på den 4. dagen etter infeksjon registreres toppen av modning og differensiering av B-celler (opptil 10 dager under normale forhold). Over tid er det en utarming av alle B-cellefunksjoner. Det antas at årsaken til dette i stor grad skyldes infeksjon av disse cellene med cytomegalovirus og Epstein-Barr-virus.
Aktivering av B-celler over tid fører til økt produksjon av immunglobuliner med svekket virusnøytraliserende funksjon.Antistoffer mot T-lymfocytter vises, noe som bidrar til å redusere antallet. Autoimmune prosesser utvikles. Som en del av antivirale antistoffer og antigener sprer HIV-virioner seg gjennom hele kroppen og infiserer sensitive celler.
Ris. 6. Mikrofotografi av B-lymfocytter. Bildet ble tatt under et elektronskannende mikroskop.
Immunsviktvirus infiserer makrofager (celler i retikuloendotelsystemet). Det er færre CD4-reseptorer på overflaten enn på hjelper-T-celler, så de dør mindre raskt. HIV har en affinitet for intraepidermale makrofager - Langerhans-celler, som er lokalisert i det germinale laget av epidermis. Disse cellene er i stand til fagocytose, migrerer fra epidermis til dermis og deretter til regionale lymfeknuter, hvor de transformeres til dendrittiske celler og er inkludert i prosessen med dannelse av immunreaksjoner - det vil si at de leverer antigenet til lymfoiden. vev med påfølgende initiering av en cellulær og humoral immunrespons.
Infiserte makrofager skiller ut cytokiner: interleukin-1 og tumornekrosefaktor, hvorav en økt mengde utløser apoptose - programmert celledød.
Ris. 7. Bildet viser øyeblikket for penetrering av virus inn i makrofagen.
Ris. 8. T-lymfocytter angriper kreftcellen
Ris. 9. Bildet viser en makrofag "fylt" med virale partikler (mørke områder).
Monocytter er de mest aktive fagocyttene i perifert blod. Under HIV-infeksjon blir de infisert med virus, noe som til slutt fører til at disse cellene dør.Monocytter, som T-lymfocytter og makrofager, er et reservoar av HIV de beholder sin antimikrobielle funksjon, men det er et tap av kjemotakseevne, cytotoksisk aktivitet og evnen til å produsere interleukin-1 er redusert.
Ris. 10. På bildet er celler i immunsystemet monocytter. De er store mononukleære leukocytter. Kjernen i cellene er plassert eksentrisk (på bildet ser det ut som en mørk flekk). Det er mange lysosomer i cytoplasmaet.
Dendritiske celler spiller en viktig rolle i dannelsen av humoral og cellulær antiviral immunitet. Et stort antall av dem finnes i lymfoid vev.
De stimulerer immunresponsen av T-lymfocytter ved å presentere dem med fangede antigener, kontrollerer differensieringen av T-lymfocytter og regulerer styrken til immunresponsen gjennom aktivering eller undertrykkelse. Dendrittiske celler tar opp ulike antigener ved hjelp av pinocytose (opptak) reaksjonen eller indirekte gjennom reseptorer. Disse cellene finnes i stort antall i tykkelsen av tarmslimhinnen, det submukosale laget i luftveiene, urogenitale og mage-tarmkanalene – uansett hvor slimhinnen kommer i kontakt med det ytre miljø.
Ris. 11. På bildet til venstre er intraepidermale makrofager (Langerhans-celler) en undertype av dendrittiske celler. På bildet til høyre har dendrittiske celler mange forgrenede membranprosesser.
Ris. 12. Bildet viser øyeblikket for skanning av informasjon av en T-lymfocytt (rosa farge) fra overflaten av en dendritisk celle. På bildet til høyre i nedre venstre hjørne er en lymfocytt, i midten er en dendritisk celle.
NK-lymfocytter (NK-celler, naturlige drepeceller) er en viktig del av cellulær medfødt immunitet. Dette er store granulære lymfocytter. De har evnen til å skade tumorceller og celler infisert med virus. Hos HIV-infiserte pasienter endres ikke antallet, men på grunn av immunforstyrrelser (cellene får ikke de nødvendige tilstrekkelige stimuli), reduseres deres funksjonelle aktivitet.
Ris. 13. På bildet er en immun NK-celle plassert mellom to tumorceller.
Patogenese av lymfoid vevsskade under HIV-infeksjon
Viral replikasjon skjer mest intensivt i sekundære lymfoide organer: lymfeknuter, milt, ansamlinger av lymfoidt vev i slimhinnene i luftveiene, kjønnsorganene og fordøyelseskanalene, hvor aktiverte og hvilende CD4-lymfocytter, makrofager og follikulære dendritiske celler er lokalisert. Memory T-lymfocytter er hovedreservoaret og kilden til HIV.
⁕ De primære lymfoide organene inkluderer thymus og benmarg.
Den mest intense replikasjonen av virus observeres i lymfoidvevet i tarmen. Minne T-celler inneholder et stort antall CD4-reseptorer og CCR5-koreseptorer, noe som gjør dem sårbare for HIV. Antall minne T-celler er 100 - 1000 ganger høyere enn antall celler i perifert blod. I det lymfoide vevet i tarmen er de omtrent 70%, mens i det perifere blodet - 11,7%, og i vevet i lymfeknutene - 7,9%. HIV-replikasjon i tarmlymfoide vev er 1–2 størrelsesordener høyere enn i blodserum.Under påvirkning av HIV-infeksjon øker permeabiliteten til slimhinnen for gramnegative bakterier, som trenger inn i blodet og forårsaker hyperaktivering av den adaptive og medfødte immuniteten.
⁕ Minne T-celler (en av typene lymfocytter) lagrer informasjon om et tidligere møte med antigener, og når de møtes igjen, utføres reaksjonen for å ødelegge patogenet på kortere tid.
HIV-replikasjon og deres konstante immunaktivering fører til ødeleggelse av vev i sekundære lymfoide organer og overdreven akkumulering av kollagen, som ender med utvikling av fibrøst vev, først og fremst i lymfeknuter. Antallet stromale og dendritiske celler, som er kilden til interleukin-7, som er nødvendig for å forhindre apoptose - den programmerte døden til naive T-lymfocyttceller - reduseres.
⁕ Alle T-celler (thymusavhengige celler) oppstår fra røde benmargs hematopoietiske stamceller. I thymus gjennomgår de differensiering og får T-cellereseptorer. Noen av disse cellene, som aldri tidligere har gått inn i prosessen med å gjenkjenne antigener, kalles naive T-lymfocytter. De danner en tilførsel av langlivede celler.
Hovedreservoaret for HIV er lymfoid vev.
Ris. 14. Bildet viser prosessen med HIV-spirer (dannelse av virioner).
Når de forlater cellen, fanger virioner opp en del av den ytre cellemembranen («benet» til virionen er synlig). I umodne virioner er nukleokapsiden ustrukturert (ser ut som en svart halvsirkel). Kapsiden til et modent virion er kjegleformet med en avkortet topp.
HIV påvirker ikke bare cellene i immunsystemet, men også cellene i nervesystemet:
Det løselige virale proteinet gpl20 er nevrotoksisk;
HIV påvirker hver hundrede neuroglialcelle (i perifert blod - hver tiende tusen), som er forårsaket av HIV-replikasjon og genomekspresjon. Berørte celler forårsaker utvikling av funksjonell og trofisk skade på nevroner og hjernevev, noe som fører til AIDS-demens (demens), funksjonelle og morfologiske endringer i ryggmargen og det perifere nervesystemet;
HIV skader hjerneceller, antivirale antistoffer og sensibiliserte lymfocytter;
opportunistiske infeksjoner og neoplastiske prosesser fører også til hjerneskade.
Ris. 15. Bildet viser et utsnitt av hjernen til en pasient med HIV-encefalitt.
Etter å ha penetrert menneskekroppen, sprer HIV-virioner seg gjennom blodet og lymfen gjennom hele kroppen og binder seg fast til celler som har CD4-reseptorer og koreseptorer CXCR4 og CCR5 på overflaten (membranen).
Etter fusjon trenger virionene inn i cellen. Fra nå av kalles de virus. Inne i cellen frigjøres det virale RNA fra kapsiden. Med deltakelse av revers transkriptase basert på enkelttrådet RNA oppstår DNA-syntese. Det nylig syntetiserte DNA er integrert i et kromosom i kjernen til målcellen. Fra nå av kalles det et provirus.
Deretter, ved hjelp av enzymer på provirusmatrisen, syntetiseres nye virale RNA-molekyler, samt strukturelle og regulatoriske proteiner som utfører sammenstillingen og spiring av virioner. Syntesen av nye HIV RNA-molekyler er kompleks.
Etter RNA-replikasjon blir virioner satt sammen i cytoplasmaet til cellen.
Modne virioner spirer fra cellen og fanger opp noen av cellemembranproteinene for å bygge deres ytre skall.
Aktivering og forbedring av provirusreplikasjon er en nøkkelledd i patogenesen av HIV-infeksjon
Viralt DNA innebygd i et cellekromosom kalles et provirus. Syntesen av nye virale RNA-molekyler, samt strukturelle og regulatoriske proteiner som utfører sammenstillingen og spirende virioner, skjer når T-lymfocytter aktiveres. I en inaktiv tilstand kan den latente fasen eller bærerfasen vare fra flere måneder til 10 år. Pasientens tilstand i denne perioden er fortsatt tilfredsstillende, men antistoffer mot HIV vises i blodet. Vi må huske at viruset replikerer hele tiden. Men virusmengden øker gradvis og tiden kommer når sykdommen begynner å manifestere seg.
Aktivering av T-lymfocytter skjer ved kontakt med antigenpresenterende celler lokalisert i lymfoidvev. Antigener, cellulære transkripsjonsfaktorer, cytokiner, transaktivatorer av ulike typer osv. er de viktigste aktiverende faktorene. Virus lokalisert på overflaten av follikulære dendrittiske celler fremmer også viral replikasjon.
Ulike kofaktorer akselererer viral replikasjon:
superinfeksjon med herpesvirus og mykoplasmainfeksjon,
sensibiliserte sædceller fra flere seksuelle partnere,
giftige stoffer - medisiner og medisiner,
terapeutisk eller miljømessig immunsuppresjon.
Ris. 17. Mange modne virioner er klare til å infisere andre celler.
Det er flere årsaker til at celler som inneholder CD4-reseptorer dør. De viktigste er apoptose og hyperaktivering av immunsystemet som respons på introduksjonen av virus. Spesielt negative konsekvenser observeres som et resultat av døden av T-hjelpeceller, minne T-lymfocytter og dendritiske celler.
Apoptose er en regulert prosess med programmert celledød. Under apoptose brytes cellen opp i separate deler - apoptotiske legemer omgitt av en plasmamembran. Ødelagte cellepartikler fagocyteres av makrofager. Hele prosessen varer fra 1 til 3 timer. Ved AIDS blir noen T-hjelperceller ødelagt som følge av interaksjon med HIV, og noen blir ødelagt som følge av apoptose, siden virus ikke er i stand til å ødelegge et stort antall av disse cellene. De viktigste mordercellene under den smittsomme prosessen er killer T-celler.
Som et resultat av dannelsen av kryssantistoffer under HIV-infeksjon under immunreaksjoner, ødelegger sensibiliserte morderceller også uinfiserte T-celler.
Proteiner som sikrer koblingen av HIV med målceller (gp120) sirkulerer i blodet i fri tilstand og binder seg til celler som har CD4-reseptorer på membranen, som et resultat av at friske celler påvirkes, sammen med infiserte.
I tillegg ligner gr120-proteinet på en rekke andre cellulære reseptorer i menneskekroppen, som også angripes av antistoffer. Som et resultat av disse reaksjonene undertrykkes biosyntesen av mange biologisk aktive stoffer (vevsvekstregulatorer, hormoner, etc.), noe som fører til fullstendig uttømming av pasientens kropp.
Ris. 18. Under apoptose brytes cellen opp i separate deler - apoptotiske legemer omgitt av en plasmamembran.
