Livmoderhalscancer (karcinom) är en av de farligaste manifestationerna av humant papillomvirusinfektion. Sjukdomen förvärvas sexuellt som ett resultat av infektion med högt onkogena humana papillomvirus (HPV), främst typ 16 och 18. Teorin om virusens roll i utvecklingen av tumörtillväxt skisserades först 1935 av den ryska forskaren L.A. Zilber. För att etablera HPV:s ledande roll i utvecklingen av livmoderhalscancer (CC) tilldelades den tyske forskaren G. Zur Hausen Nobelpriset 2008.
Av de 200 typer av humana papillomvirus som studerats detekteras 40 i epitelet i det anogenitala området. Normal immunitet hämmar utvecklingen av infektion. I 90 % av fallen är infektionen övergående och går över inom 1,5 - 2 år. Hos kvinnor med försvagat immunförsvar utvecklas cancer inom 5 till 10 år.
Utvecklingen av livmoderhalscancer föregås av intraepitelial neoplasi (CIN) eller epitelial dysplasi.Transformation av epitelet sker i livmoderhalsens övergångszon - den mest sårbara för infektion och mekanisk skada.
I sjukdomen störs differentieringen av epitelceller med utvecklingen av deras atypi, störningar i histostruktur och förlust av polaritet utan att ytskiktet och bindvävsbasen (stroma) involveras i processen. Det precancerösa tillståndet utvecklas under många år och går igenom 3 stadier - CIN I, CIN II och CIN 3. Utan behandling övergår dysplasi grad III till karcinom, när alla skikt av epitelet får ett atypiskt utseende och stroman och ytskiktet av epitelet börjar vara involverat i den patologiska processen.
Invasiv cancer med CIN I utvecklas i 1% av fallen inom 5 år, med CIN II - i 5% av fallen inom 3 år, med CIN III - i 12 - 32% av fallen, med infektion med hög onkogen risk HPV - i 12 % av fallen under de första 2 åren. Måttlig dysplasi upptäcks oftast. Övergång till svår dysplasi registreras i 40 - 64% av fallen.
Intraepitelial dysplasi upptäcks vid förebyggande undersökningar med hjälp av cytologiska studier av utstryk för atypiska celler, vilket är "guldstandarden" för diagnos och förebyggande av livmoderhalscancer.
Omfattningen av problemet
Enligt WHO är mer än 660 miljoner människor i världen infekterade med humant papillomvirus, och deras antal ökar bara varje år. Till 2020, enligt expertprognoser, förväntas detta antal öka till 700 tusen per år.
Den maximala infektionsfrekvensen observeras i gruppen personer 16 - 29 år och varierar från 45 till 81%. Trots den visuella lokaliseringen varierar andelen kvinnor som upptäckts i stadier II - IV av cancer från 60 till 75%. Dödligheten i sjukdomen är 45-50%.
Bland gravida kvinnor är livmoderhalscancer 1:a bland alla gynekologiska tumörer.
HPV spelar en ledande roll i utvecklingen av livmoderhalscancer. Av de 200 typer av humana papillomvirus som studerats detekteras 40 i epitelet i det anogenitala området.
Sannolikheten för att utveckla en onkologisk process mot bakgrund av humant papillomvirusinfektion beror på graden av onkogen risk för HPV:
Virustyperna 6, 11, 40, 42 - 44 och 61 tillhör gruppen låg onkogen risk.
Virus av typerna 30, 35, 39, 45, 52, 53, 56 och 58 tillhör gruppen med genomsnittlig onkogen risk.
Virus 16, 18, 31 och 33 tillhör gruppen med hög onkogen risk.
Idag har det bevisats att humana papillomvirus med hög onkogen risk är den främsta orsaken till livmoderhalscancer i 72–90 % av fallen. Beroende på tumörens histotyp särskiljs skivepitelcancer i livmoderhalsen (80 - 90 %), som orsakas av HPV typ 16, adenokarcinom och dåligt differentierad livmoderhalscancer, som orsakas av HPV typ 18 (10 - 20 %) ). I Ryska federationen är de vanligaste HPV-typerna 16, 18, 31 och 45.
Skivepitelcancer i livmoderhalsen utvecklas från stratifierat skivepitel, som täcker den vaginala delen av livmoderhalsen (80 - 90 % av alla fall). Adenocarcinom (svarar för 10 - 20 % av alla fall) utvecklas från ett lager körtelpelarformigt epitel som täcker livmoderhalskanalen. Övergångszonen (T-zonen) är den mest sårbara för HPV och skador av olika slag (mekanisk skada, inflammatoriska processer etc.).
Vid infektering, under påverkan av ett normalt fungerande immunsystem, elimineras HPV.En övergående (tillfällig) natur observeras i 90% av fallen av infektion. Upplösning sker inom 1,5 - 2 år.
Den återstående delen av kvinnor utvecklar ihållande transport. På grund av det faktum att nivån av antikroppar som produceras av kroppen är låg, sker inte elimineringen av virus och de kan kvarstå under lång tid i tjockleken på epitelskiktet, vilket i slutändan leder till atypisk transformation - dysplasi. Ihållande är det farligaste tillståndet.
Det finns flera stadier av dysplasi - mild, måttlig och svår (CIN I, CIN II och CIN III). Stomin och det ytliga skiktet av sjukdomen är inte involverade i den patologiska processen. Epitelceller förstörs inte. Virus kommer inte in i det allmänna blodomloppet. Det finns lokal immunsuppression orsakad av virala proteiner. Dysplasi är det första steget mot cancer degeneration.
Huvudrollen i utvecklingen av tumörtransformation tillhör de virala onkogenerna E6 och E7, under påverkan av vilka en hel rad signalproteiner produceras som initierar utvecklingen av ett antal patologiska processer. Under karcinogenesen, på grund av aktiveringen av telomeras av E6-onkoproteinet, får den infekterade cellen förmågan till obegränsad okontrollerad delning, förutsättningar skapas för bildandet av en tumörliknande process och ett nytt nätverk av kapillärer (neogenes).
Den viktigaste inverkan på utvecklingen av den cancerframkallande processen som orsakas av HPV är den östrogenberoende faktorn. Aktiv reproduktion av virus i infekterade celler leder till bildandet av "aggressiv" östradiol - 16α-hydroxiöstron, vilket i sin tur stimulerar syntesen av E7-onkoproteinet.
Således spelas den ledande rollen i bildandet av irreversibel neoplasi av:
Uttryck av onkogenerna E6 och E7.
Induktion av "aggressiv" östradiol - 16α-hydroxiöstron.
Induktion av multipel kromosomal DNA-skada i en infekterad cell.
Blockerar antiviralt immunologiskt försvar.
Invasiv livmoderhalscancer börjar med invasion av stroma (basalmembranet). Det sprider sig sedan till parametrium, där fettvävnad och lymfkörtlar finns, upp till bäckenväggarna, klämmer ihop ändtarmen och urinblåsan och växer in i dem. Cancerceller, som sprider sig genom blod- och lymfflödet, bildar metastaser.
Övergången av cervikal dyskinesi till den onkologiska processen varar år och årtionden, så snabb upptäckt och behandling av sjukdomen är det främsta sättet att förhindra och eliminera farliga komplikationer
Ris. 3. Vid dysplasi finns malignt förändrade celler (lila färg) inom epitelskiktet. Vid livmoderhalscancer är stroma och ytskikt involverade i den patologiska processen, som kan ses med blotta ögat.
Tidig början av sexuell aktivitet, när det skiktade skivepitelet i livmoderhalsen, som ersätter det kolumnära epitelet, fortfarande är tunt och lätt sårbart.
Ett stort antal sexuella partners.
Att ha en eller flera sexuella partner med ett stort antal sexuella relationer.
Förekomsten av sexuellt överförbara sjukdomar (inklusive herpes) och inflammatoriska sjukdomar i de kvinnliga könsorganen.
Brott mot vaginal mikrocenos.
Abort, förlossning och kurettering.
Ett stort antal förlossningar.
Långtidsanvändning av preventivmedel.
Tidigare historia av vulva- och vaginalcancer.
Immunsuppressiva tillstånd eller immunbrist (hiv-infektion, tillstånd efter organtransplantation, kemoterapi etc.).
Beroende av rökning (exponering för livmoderslemhinnan av cancerframkallande ämnen som finns i tobaksrök).
Närvaro av patienter med denna patologi hos släktingar.
Brist på barriärpreventivmedel.
Försummelse av grundläggande hygienregler.
Ris. 4. Till vänster på bilden är en normal vy av livmoderhalsen. Till höger finns en cancertumör. Pilarna indikerar områden med tumörbildning och ett nytt nätverk av kapillärer. Cirkeln indikerar en sluten keratiniserande körtel.
Steg 0 är livmoderhalscancer in situ (precancerstadium, preinvasiv eller intraepitelial cancer). I detta fall observeras atypi i cellerna i alla lager av stratifierat skivepitel, men den patologiska processen sprider sig inte utanför stroma (basalmembran) och ytskiktet. Sann cancer fortsätter att utvecklas under många år.
Steg 1
Stadium 1 av livmoderhalscancer kännetecknas av det faktum att atypiska (cancerceller) penetrerar bortom ytskiktet av epitel och stroma och växer in i djupare vävnader, men tumören förblir strikt inom livmoderhalsen. Lymfkörtlar påverkas inte. Det finns inga metastaser. Förloppet är asymptomatiskt.
Steg 1A (mikroinvasiv cancer) kännetecknas av att groningen av maligna celler eller invasionen är minimal i storlek och upptäcks endast genom kolposkopi och histologisk undersökning av vävnadsprover tagna från misstänkta områden. Det finns inga metastaser. När tumören växer in i det submukosala skiktet med skada på lymfkapillärerna observeras klar vätskeutsläpp.
Steg 1 B (makroinvasiv cancer) kännetecknas av tumörtillväxt i djupare lager. Det finns förstörelse av kapillärer, vilket kliniskt manifesteras av närvaron av blod i urladdningen. Tumören kan märkas vid undersökning med gynekologiska speglar och kolposkopi.
Steg 2
Tumören växer in i den övre delen av slidan och livmoderns kropp, men dess gränser sträcker sig inte utanför organet. Cancerceller finns i periuterina vävnaden. Det finns inga metastaser.
Steg 3
Till skillnad från stadier 1 och 2 av livmoderhalscancer, som uppstår latent och har få symtom, manifesterar steg 3 sig alltid kliniskt. I detta skede växer tumören in i livmoderns väggar och den nedre delen av slidan, den sprider sig till äggstockarna, äggledarna, livmoderbanden, omgivande vävnader och lymfkörtlar, men förblir i bäckenhålan.
Steg 4
I detta skede växer tumören in i urinblåsan, ändtarmen och tarmarna. Regionala lymfkörtlar påverkas. Cellerna metastaserar till lever, mjälte, ben, lungor, hjärna och avlägsna lymfkörtlar.
Ris. 5. Tumörtillväxt i väggarna i slidan och livmodern vid livmoderhalscancer.
Leukorré, blödningar och smärta är en triad av symtom i den klassiska kliniska bilden av livmoderhalscancer.
Tecken och symtom på sjukdomen i ett tidigt skede
I de tidigaste stadierna saknas tecken och symtom som är karakteristiska för livmoderhalscancer. Men när tumören växer in i den omgivande vävnaden uppstår vattniga och/eller blodiga flytningar, liksom symtom som svaghet, trötthet, aptitlöshet och viktminskning.
I steg 1A, när tumören växer in i det submukosala lagret och lymfkapillärerna förstörs, utvecklar kvinnor klar flytande flytning från slidan - "vattnig" lymforré.När den blandas med blod, ser flytningen ut som "köttsläpp". När sekundärfloran förenas får flytningen en illaluktande lukt. Purulent flytning är inte typiskt för livmoderhalscancer.
I stadium 1B, när tumören växer till större blodkapillärer, blir blödningen från slidan initialt knapphändig, uppstår efter samlag, digital undersökning eller ansträngning (skakning under transport, lyftning av vikter, förstoppning), inte förknippad med månatliga cykler. Vidare, när stora kapillärer växer, registreras kraftiga enstaka eller multipla blödningar. Blodiga flytningar hos postmenopausala kvinnor är konstanta.
I ett tidigt skede kan en tumör misstänkas eller ses vid kolposkopi eller med gynekologiskt spekulum.
Tecken och symtom på sjukdomen i stadium 3
Vid stadium 3 manifesterar sjukdomen sig alltid kliniskt, eftersom tumören växer in i livmoderns väggar och den nedre tredjedelen av slidan, sprider sig till äggstockarna, äggledarna, livmoderbanden, omgivande vävnader och lymfkörtlar, men stannar kvar inom bäckenhålan:
Med obstruktion och stenos av urinledarna utvecklas hydronefros och med tiden stannar njurens funktion.
Tumörtillväxt in i urinväggen leder till svullnad och förstörelse.
Tecken och symtom på sjukdom för stora tumörer
Med stora tumörer uppträder flytningar med blod utanför de månatliga cyklerna och livmoderblödning. Utsläppen har ofta en obehaglig lukt på grund av tillsatsen av sekundär flora. När en tumör växer in i urinblåsan och urinledarna uppstår symtom som frekvent urinering, ofullständig tömning av urinblåsan och bildandet av cervicovesikal och vesikal-vaginal fistlar.När tumören växer in i ändtarmen och tarmarna uppstår svårigheter med avföring, blödning och rektal-vaginal fistlar bildas.
Vid avancerad livmoderhalscancer uppträder symtom som smärta i bäcken, rygg och ben. Karakteristiskt är uppkomsten av smärta i vänster lår. Med livmoderhalscancer uppträder smärta som ett resultat av involvering av lymfkörtlarna och bäckenvävnaden i den patologiska processen, som är förknippad med bildandet av infiltrat som komprimerar nervplexusarna och stammarna.
I de senare stadierna av livmoderhalscancer uppstår metastaser till avlägsna organ. Vanligtvis är dessa lungor och lever mindre vanliga metastaser i mjälten och hjärnan. Metastaser detekteras i ryggraden och vänster supraklavikulär lymfkörtel.
Cancerkakexi är inte typisk för livmoderhalscancer, men noteras med utveckling av komplikationer som pyelonefrit, uremi, sepsis, peritonit, anemi, metaplastisk lunginflammation, trombos i mesenteriska och lungkärl.
Diagnos av livmoderhalscancer baseras på data erhållna från en visuell undersökning, kolposkopi, användning av cytologiska och histologiska undersökningsmetoder, ELISA och PCR-diagnostik.
Gynekologisk undersökning
Gynekologisk undersökning utförs med gynekologisk spekulum. Vid undersökningen görs bimanuell och rektovaginal undersökning.
Cellprov
Ett cervikalt utstryk för atypiska celler under en gynekologisk undersökning används av alla läkare i världen. Det hjälper till att identifiera både precancerösa sjukdomar och livmoderhalscancer. Cytologisk undersökning avslöjar atypiska celler.
Ris. 7. Cytologisk undersökning.Bilden visar processen med nedsatt differentiering av epitelceller när graden av dysplasi ökar.
Kolposkopi
Kolposkopi utförs med hjälp av en kolposkopapparat. Kolpomikroskopi används för att studera tillståndet hos vävnader under hög förstoring. Förlängd kolposkopi med vävnadsbiopsi från misstänkta områden eller kolposkopi med curettage av slemhinnan i livmoderhalsen och vid behov livmoderhålan.
Undersökning av livmoderhalsen kan kompletteras med ett ättiksyratest. Kärnan i testet är att under påverkan av en 3% lösning av ättiksyra observeras en förträngning av kärlen i det subepiteliala lagret av slemhinnan, koagulering av proteiner och en förändring i färg, vilket gör det möjligt att identifiera atypiska platser (plattformar).
Ris. 8. Blekning av patologiska områden vid testning med ättiksyralösning. Testet låter dig identifiera områden av atypi - leukoplaki, dysplasi, icke-invasiv och mikroinvasiv cancer och bestämma gränserna för skadan.
Undersökning av livmoderhalsen kan kompletteras med ett Schillertest. Kärnan i testet är att patologiska områden i livmoderhalsen inte färgas när de behandlas med jodhaltig Lugols lösning, och friska områden blir jämnt bruna, vilket underlättas av glykogen som finns i cellerna.
Ris. 9. Schillers test. Till vänster är en vy av en normal livmoderhals, till höger är frånvaron av färg i området för utveckling av den patologiska processen.
Histologisk undersökning
Vid behov, under kontroll av ett kolposkop, utförs en riktad biopsi av vävnadsbitar från misstänkta områden. Materialet samlas upp med hjälp av diatermoexcision. Histologisk undersökning undersöker alla skikt av epitelet.
Histologisk undersökning är den ledande vid diagnostisering av dysplasi.
Ris. 10. Schematisk representation av riktad loopbiopsi med Surgitron-enheten.
Ris. 11. Histologisk undersökning. Bilden visar förändringar i epitelskiktet under dysplasi - en ökning av antalet atypiska celler från CIN 1 till CIN 3.
ELISA diagnostik
Med hjälp av ELISA-diagnostik detekteras onkoproteiner av 7 typer av humana papillomvirus i utsläppet från livmoderhalskanalen under sjukdomen. När onkoproteiner av virus av typerna 16 och 18 detekteras betyder det att malignitetsprocessen redan har startat och inträffar på subcellulär nivå. I det här fallet kan läkaren ta mer aktiv diagnostik och behandlingstaktik i förhållande till patienten.
PCR-diagnostik
Med hjälp av PCR-diagnostik detekteras HPV-DNA. Men man måste komma ihåg att från 50 till 90% av den sexuellt aktiva delen av befolkningen är infekterade med olika typer av virus, och ungefär en tredjedel av den kvinnliga delen av befolkningen är konstanta bärare av infektionen. När man studerar med PCR är det därför viktigt att identifiera mycket onkogena HPV-typer 16 och 18. Om testresultaten är positiva rekommenderas att omedelbart utföra en kolposkopi.
För att upptäcka livmoderhalscancer bör screening påbörjas från 25 till 28 års ålder. Om resultatet av cytologi och PCR-analys för starkt onkogena HPV-typer är negativt upprepas screening efter 3 - 5 år.
Vid behandling av livmoderhalscancer används kirurgiska metoder, strålbehandling och kemoterapi. Kombinationen av operation och strålbehandling kallas kombinerad, när kemoterapi läggs till, kallas behandlingen komplex.
Valet av behandlingsmetod beror på sjukdomsstadiet.
Kirurgisk behandling som ett oberoende alternativ används i de tidiga stadierna av sjukdomen - IA1, IA2, IB och mindre ofta IIA.
I stadium IAI utförs enkel exstirpation av livmodern med äggstockar och rör. Konisering (borttagning av en del av livmoderhalsen och livmoderhalskanalen i ett konformat område) används för att bevara reproduktionsfunktionen, men efter ett barns födelse utförs "profylaktisk" hysterektomi (fullständig borttagning), eftersom konisering är effektiv i 30 - 50 % av fallen.
I stadierna IA2, IB1, IB2 och IIA (tumören sträcker sig inte längre än till livmoderhalsen och övre tredjedelen av slidan) indikeras radikal hysterektomi med samtidigt avlägsnande av bäckenlymfkörtlarna, och ibland paraaorta. Under operationen avlägsnas förutom livmodern, bihangen, den övre tredjedelen av slidan, en del av livmoderligamenten, parametriumets fettvävnad och vävnaden som omger livmoderhalsen. Om metastaser upptäcks i lymfkörtlarna kompletteras kirurgisk behandling med strålning eller kemoradioterapi.
I stadierna IB2–IV används kemoradiationsterapi, vilket är standarden för behandling över hela världen.
Vid stadium IVB är endast kemoterapi och palliativ behandling indikerade.
Under de första 5 åren efter avslutad kombinerad och komplex behandling utförd i stadium 1 av sjukdomen fortsätter från 80 till 95% av kvinnorna att leva, i stadium 2 - från 60 till 70%, i stadium 3 - från 30 till 48 %, vid steg 4 – 6 till 15 %.
Ris. 12. Kirurgisk behandling av dysplasi och livmoderhalscancer i ett tidigt skede med hjälp av en elektrisk kniv (öglekonisering). Efter proceduren kauteriseras de blödande kärlen med en sfärisk elektrod.
Ris. 13. Bilden visar stadierna av läkning efter slingkonisering.
Övergången av dysplasi till en onkologisk process sker under många år, så det främsta sättet att förhindra det är snabb upptäckt och behandling av denna patologi. Förebyggande undersökningar med cytologisk undersökning av utstryk för atypiska celler tagna från livmoderhalsen och livmoderhalskanalen hjälper till att identifiera CC på nivån av intraepitelial neoplasi (CIN), som är "guldstandarden" för diagnos och förebyggande av dessa typer av patologi.
Det förväntas att ett omfattande införande av vaccinet mot humant papillomvirus kommer att leda till en 95% minskning av antalet dödsfall i livmoderhalscancer.
Livmoderhalscancer orsakas av humant papillomvirus, som överförs från person till person genom sexuell kontakt. Det har konstaterats att användningen av preventivmedel minskar risken att utveckla sjukdomen med 60 %. Viktiga är sådana förebyggande åtgärder som att fördröja uppkomsten av sexuell aktivitet, begränsa antalet sexpartners och sluta röka. En av metoderna för att förebygga sjukdomen är adekvat behandling av samtidiga och precancerösa sjukdomar.
En av de effektiva metoderna för att förebygga livmoderhalscancer är vaccination, vars syfte är att förhindra utvecklingen av sjukdomar orsakade av humant papillomvirus - anogenital cancer och kondylom. Det finns för närvarande 3 vacciner som används i Ryska federationen: bivalenta, fyrvärda och niovalenta (dök upp nyligen). Alla vacciner är säkra och mycket effektiva mot HPV typ 16 och 18. De har en uteslutande förebyggande effekt. Screening för livmoderhalscancer är ingen ersättning. De ingår inte i den nationella vaccinationskalendern i Ryska federationen. Vaccinationer är tillgängliga på begäran mot en avgift.
När vacciner introduceras i kroppen främjar de produktionen av typspecifika antikroppar, vilket leder till att viruset förstörs genom att L1-kapsidproteinet skadas, som skyddar dess genetiska material. Vaccinet innehåller inga epidemiologiskt farliga komponenter.
Vaccinet är indicerat för kvinnor i åldern 9 till 26 år som inte har haft samlag tidigare. Maximal effekt uppnås vid vaccination av flickor i åldern 10-14 år.
Vaccination görs tre gånger per år. Biverkningar inkluderar huvudvärk, illamående, förhöjd kroppstemperatur och utveckling av en lokal reaktion.
Vaccination med det bivalenta vaccinet Cervarix
Det bivalenta vaccinet Cervarix (GlaxoSmithKline, Belgien) skyddar mot precancerösa sjukdomar och cancer i livmoderhalsen, slidan och yttre könsorgan orsakade av HPV typ 16 och 18 hos kvinnor från 10 till 25 år. Vaccinet skyddar inte mot könsvårtor.
Vaccination utförs 3 gånger per år enligt schemat 0, 1 och 6 månader. Vaccinet injiceras intramuskulärt i deltoideusmuskelområdet på armen. Det noterades att 98 % av patienterna, även efter 5 år, bibehåller en ihållande hög antikroppstiter.
Av biverkningarna uppträder endast lokala måttliga i form av rodnad och svullnad.
Ris. 15. Cervarix-vaccin.
Vaccination med Gardasil kvadrivalent vaccin
Det fyrvärda vaccinet Gardasil (Gardasil Merck & Co., USA) skyddar mot dysplasi, cancer i livmoderhalsen, vagina, vulva, analcancer, penis och genitala vårtor orsakade av HPV-typerna 16, 18, 6 och 11 hos personer från 9 till 26 år. Vaccination utförs 3 gånger per år enligt schemat 0, 2 och 6 månader.
Ris. 16. Gardasil-vaccin.
Vaccination med det niovalenta Gardasil-vaccinet
Det niovalenta Gardasil-vaccinet skyddar mot HPV-typerna 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 och 58.Virus 16 och 18 ingår i gruppen av höga onkogena nivåer. De står för upp till 70 % av fallen av livmoderhalscancer. Virus av typerna 31, 33, 45,52 och 58 ingår i gruppen för genomsnittlig onkogen risk. De står för cirka 10 % av fallen av livmoderhalscancer.
Ris. 17. Niovalent vaccin Gardasil.
Aktiv upptäckt och snabb behandling av dysplasi är ett verkligt förebyggande av livmoderhalscancer. Frekvensen av förebyggande undersökningar med obligatorisk cytologisk screening bestäms av gynekologen individuellt i varje specifikt fall.
Ris. 18. Cervikal dysplasi (foto till vänster) och livmoderhalscancer (foto till höger).
