Hepatitida D (delta hepatitida) je přísně antroponotická virová infekce. Virus hepatitidy D cirkuluje pouze v lidské populaci. Rezervoárem a zdrojem infekce je nemocný člověk, který je v akutním nebo chronickém stadiu onemocnění, přenosovým faktorem je krev.
Předpokladem pro rozvoj infekce D je přítomnost virů hepatitidy B v těle pacienta, které jsou ve fázi replikace, protože původce hepatitidy D (HDV) není schopen samostatné replikace. K tomuto procesu využívá protein z viru hepatitidy B (HBV). Osoby, které mají protilátky proti virům hepatitidy B, hepatitidu D nedostanou. HDV monoinfekce není možná.
Očkování proti hepatitidě B chrání proti hepatitidě D. K infekci člověka může dojít při současné infekci dvěma viry (koinfekce) nebo při superinfekci přenašečů HBsAg. Při koinfekci nemoc končí uzdravením. Při superinfekci má onemocnění často chronický průběh s časným rozvojem jaterní cirhózy (40 % a více u dětí a 60 - 80 % dospělých). Hepatitida D je rozšířená. Podle odhadů WHO jich je na světě asi 25 milionů.lidé, kteří jsou infikováni dvěma viry současně.
Rýže. 1. Při superinfekci má onemocnění často chronický průběh s časným rozvojem jaterní cirhózy (40 % a více u dětí a 60 - 80 % dospělých).
Mikrobiologie viru hepatitidy D
Virus hepatitidy D je mezi ostatními viry nejneobvyklejší.
Je jediným zástupcem rodiny satelitů (satelitů), který působí na lidi a zvířata.
Vyznačuje se neschopností samostatně tvořit proteiny nezbytné pro replikaci.
Má přímý cytopatický (destruktivní) účinek na jaterní buňky.
Historie objevů
Antigeny viru hepatitidy D (delta antigeny) byly poprvé objeveny M. Rizetto et al v roce 1977 v jádrech jaterních buněk (hepatocytech) u pacientů s extrémně těžkou hepatitidou B během propuknutí onemocnění v jižní Evropě pomocí imunofluorescenční metody.
Taxonomie patogenu
Původcem delta hepatitidy je hepatotropní viroid obsahující RNA - defektní, nedokonalý virus rodu Deltavirus z čeledi Togaviridae.
Struktura
Viriony delta viru jsou kulatého tvaru o průměru 28 - 43 nm. Na vnější straně je virus obklopen superkapsidovým obalem obsahujícím antigen HBs. V centru (jádru) je jednovláknová RNA a 2 delta antigeny (Dag).
Genom viru
Genom viru D je reprezentován jednovláknovou kruhovou molekulou RNA sestávající z 1700 nukleotidů. Genom je extrémně malý, což vysvětluje jeho defektnost – neschopnost se nezávisle replikovat. Roli „pomocníka“ hraje virus hepatitidy B.
Reprodukce
K replikaci delta virů dochází v jádrech jaterních buněk pouze za přítomnosti virů hepatitidy B, které jí poskytují povrchové obalové proteiny – HbsAg.
HbsAg podporuje penetraci HDV do hepatocytů, protože samotné viriony toho nejsou schopny kvůli nedostatku pro-S1 a pro-S2 peptidů.
Antigenní struktura
RNA delta viru kóduje antigen – virově specifický polypeptid HDAg (vlastní antigen nukleokapsidu), skládající se ze 2 proteinů: p27 (Dag-Large) a p24 (Dag-Small). Delta antigeny se na povrchu jaterních buněk nevyskytují v potřebné míře a neúčastní se imunitních reakcí T-buněk.
K vytvoření vnějšího obalu používají patogeny antigen HBs. HDAg se objevuje v jádrech jaterních buněk na konci inkubační doby a přetrvává po celou dobu akutní fáze onemocnění. Detekce antigenu je poměrně obtížná. Metoda pro jeho detekci se používá pouze ve vysoce specializovaných laboratořích.
Protilátky proti virům HDV nefungují podle očekávání.
Pěstování
Proces kultivace viru je v současné době ve vývoji. V laboratorních podmínkách se nemoc množí na šimpanzích a severoamerických svišťích lesních.
Udržitelnost
Virus hepatitidy D je vysoce odolný vůči faktorům prostředí – zahřívání, zmrazování, rozmrazování, kyselinám, enzymům glykosidázy a nukleázy. Snadno se ničí proteázami a alkáliemi.
Rýže. 2. Struktura HDV. 1 - HDV RNA, genom viru. 2 - nukleokapsida viru. 3 - HBs antigen.
Hepatitida D je nebezpečná, protože při infekci u jedinců, kteří mají HbsAg v krevním séru, má onemocnění těžký průběh, vysoký výskyt chronických onemocnění a rozvoje jaterní cirhózy. Kdokoli kdekoli na světě, kdo nemá v krvi protilátky proti HBsAg, může dostat hepatitidu D.Onemocnění se vyskytuje ve formě samostatných ohnisek. Většinou jsou infikováni mladí lidé a infekce se přenáší kontaktním (sexuálním) kontaktem. Epidemiologie hepatitidy D je podobná epidemiologii hepatitidy B.
Šíření nemoci
Podle odhadů WHO je na světě asi 25 milionů lidí, kteří jsou současně infikováni dvěma viry.
Více než 20 % přenašečů HbsAg a 60 % lidí s chronickou hepatitidou (vysoká prevalence) je registrováno v některých afrických zemích (Niger, Keňa, Středoafrická republika), Venezuele, jižní Itálii, Rumunsku a jižních oblastech Moldavska.
10 - 19 % přenašečů HbsAg a 30 - 60 % lidí s chronickou hepatitidou (průměrná prevalence) je registrováno v některých afrických zemích (Somálsko, Nigérie, Burundi a Uganda), v Kalifornii (USA), v Rusku (Tuva a Jakutsko) .
3 - 9 % přenašečů HbsAg a 10 - 30 % osob s chronickou hepatitidou (nízká prevalence) je registrováno v Etiopii, Libérii, USA, Estonsku, Litvě, Lotyšsku a evropské části Ruska.
2 % přenašečů HbsAg a 10 % osob s chronickou hepatitidou (velmi nízká prevalence) jsou hlášena ze zemí střední a severní Evropy, Japonska, Číny, Uruguaye, Chile, Argentiny, Austrálie a jižní Brazílie.
Rýže. 3. Rozšíření hepatitidy D. Černá označuje endemické oblasti, šedá označuje oblasti, kde je onemocnění registrováno u rizikových osob, čtverečky označují oblasti, kde jsou zaznamenána epidemie.
Nádrž a zdroj infekce
Rezervoárem a zdrojem infekce je člověk s akutní nebo chronickou formou infekce, manifestního i subklinického (asymptomatického) průběhu onemocnění. Virus hepatitidy D se přenáší pouze krví.Kontaktní mechanismus přenosu patogenu je hlavní. K infekci je potřeba dostatečně velká koncentrace delta virů.
Jak se hepatitida D přenáší?
Delta viry se přenášejí uměle (při diagnostických a léčebných procedurách, nitrožilním podávání léků, tetováním atd.) a přirozenými (kontaktní, sexuální, vertikální) cestami.
Přítomnost HbsAg v krvi je předpokladem pro vznik delta hepatitidy.
Potransfuzní hepatitida D je v současné době zaznamenávána zřídka, důvodem je rozsáhlé testování krve dárců na přítomnost HbsAg.
Sexuální cesta šíření infekce je často realizována prostřednictvím homosexuálních a heterosexuálních vztahů. V tomto případě nejčastěji dochází k superinfekci. Ohroženi jsou homosexuálové a prostitutky.
Vertikální přenos infekce (z matky na dítě) je zaznamenán jen zřídka. Delta viry procházejí placentou k plodu a infikují jej. Novorozenci se nakazí od infikované matky. Bylo prokázáno, že patogeny se nepřenášejí mateřským mlékem.
Byly zaznamenány případy přenosu infekce v každodenním životě prostřednictvím mikrotraumat a sexuálního kontaktu.
Viry hepatitidy D se přenášejí při lékařských zákrocích nedostatečně ošetřenými injekčními stříkačkami, jehlami a četnými lékařskými nástroji.
U pacientů na hemodialyzačních jednotkách a při transfuzích krve a jejích složek byly hlášeny případy infekce.
Viry se přenášejí při transplantacích tkání a orgánů.
Přenos infekce byl pozorován nitrožilním užíváním drog, tetováním, piercingem těla, piercingem uší a akupunkturou.
Skutečnost přenosu infekce z krve sajícího hmyzu se nepopírá.
Koinfekce (současná infekce viry B a D) je častější u uživatelů injekčních drog a při masivních transfuzích. Superinfekce (infekce přenašečů HbsAg) je pozorována při parenterálním a sexuálním přenosu hepatitidy D.
Rizikové faktory a skupiny
Promiskuita, drogová závislost, profesionální kontakt, krevní transfuze, hemodialýza jsou okolnosti, které přispívají k šíření infekce. Rizikovou skupinou jsou homosexuálové a prostitutky, narkomani, zdravotníci, hemodialyzovaní pacienti a hemofilici. Ve 40 % případů nelze zdroj infekce určit.
Rýže. 4. K šíření infekce přispívá promiskuita, drogová závislost, profesionální kontakt, krevní transfuze a hemodialýza.
Při infekci viry hepatitidy B a D patogeny rychle pronikají do jader hepatocytů. K poškození jaterní buňky viry hepatitidy B nedochází v důsledku přímého cytopatogenního účinku patogenu, ale v důsledku vlivu cytotoxických imunitních komplexů zahrnujících HLA (histocompatibility complex). Viry hepatitidy D mají přímý škodlivý účinek na buňku.
V důsledku kombinované infekce je onemocnění těžké a dlouhodobé.
Klinicky se kombinace 2 infekcí vyskytuje ve 2 variantách:
Při současné infekci oběma typy virů (koinfekce) probíhá onemocnění většinou benigně a končí uzdravením. V tomto případě reprodukce HDV potlačuje replikaci HBV.
Pokud je pacient s HbsAg (superinfekce) infikován virem D, je onemocnění těžké a často jsou zaznamenány fulminantní formy s fatálním koncem.Vysoký je výskyt chronicity patologického procesu a rozvoje jaterní cirhózy (40 % a více u dětí, 60 - 80 % u dospělých).
Histologicky se při vyšetření pitevního a bioptického materiálu v játrech odhalí masivní oblasti nekrózy a malokapénkové nahromadění tuku. Morfologickým znakem onemocnění je nekróza hepatocytů bez výrazné zánětlivé reakce.
Při infekci delta viry se nemoc rozvine akutně. Její průběh, léčebné rysy a prognóza závisí na typu infekce - koinfekce nebo superinfekce. V každém případě se u onemocnění rozvine těžké poškození jater.
Příznaky hepatitidy D při koinfekci
Mezi narkomany je často registrována koinfekce. Onemocnění je závažnější než u virové hepatitidy B. Inkubační doba trvá od 1,5 do 6 měsíců (průměrně 50 - 90 dní).
Preikterické období je krátké (3 - 5 dní), onemocnění je akutní s příznaky těžké intoxikace, vysokou tělesnou teplotou, opakovaným zvracením a migrujícími bolestmi velkých kloubů.
S výskytem žloutenky se příznaky intoxikace zvyšují, moč ztmavne, výkaly se zbarví „tmelem“, pacienta často trápí silná bolest v pravém hypochondriu a během 3-5 dnů se objeví horečka . Zvětšují se játra a slezina. Vzniká edém-ascitický syndrom. Po 2 - 4 týdnech od začátku ikterického období zaznamenává polovina pacientů opakované zvýšení sérových transamináz, zvýšenou bolest v pravém hypochondriu a zvýšenou intoxikaci.Předpokládá se, že primární příznaky jsou spojeny s replikací HBV a opakované příznaky zhoršení stavu pacienta jsou spojeny s replikací HDV.
Průběh koinfekce je relativně benigní, doba rekonvalescence je dlouhá. V 1/3 případů se vyvine chronická forma onemocnění.
Rýže. 6. Žloutenka způsobená hepatitidou.
Příznaky hepatitidy D během superinfekce
Objeví-li se delta infekce u pacientů, kteří jsou přenašeči HbsAg, onemocnění se rychle stane závažným, protože viry hepatitidy D se v přítomnosti HBV intenzivně množí. U zdravých nosičů HbsAg a pacientů s chronickou hepatitidou B je při superinfekci pozorováno rychlé zhoršení celkového stavu. V případě rozvoje fulminantní hepatitidy dosahuje úmrtnost 20 %.
Rýže. 7. Fulminantní forma hepatitidy.
Chronická hepatitida D
Hepatitida D se stává chronickou v 50–70 % případů. Neexistují žádné klinické příznaky charakteristické pouze pro chronickou formu onemocnění. Stejně jako u jiných chronických hepatitid jsou u pacientů zaznamenány následující klinické příznaky: slabost, ztráta chuti k jídlu, nemotivovaná zimnice trvající 1-3 dny bez katarálních příznaků, jaterní purpura, jaterní „dlaně“ a „hvězdičky“ na kůži horní poloviny těla, zvýšené krvácení (spojené s porušením systému srážení krve), zvětšení sleziny a jater, rozvoj edematózního-ascitického syndromu (spojeného s porušením detoxikační a protein-syntetické funkce jater). Při chronické cholestáze je zaznamenána těžká žloutenka, pigmentace a svědění kůže, xantom, dyspeptické poruchy, zvětšení jater a sleziny.
V těžkých případech chronické hepatitidy pojivová tkáň aktivně roste v portálních cestách a jaterním parenchymu a rozvíjí se cirhóza. Játra se zvětšují, ztlušťují a stávají se bolestivými. Metabolismus pohlavních hormonů je narušen, což se projevuje amenoreou, gynekomastií a poklesem libida. Jaterní cirhóza se rozvíjí v těžkých případech onemocnění u 40 % dětí a 60 - 80 % dospělých. Těžké poškození jater způsobuje vysokou úmrtnost.
Následující indikátory naznačují narušení protein-syntetické funkce jater: hypoalbuminémie, zvýšené hladiny gama globulinů, snížené hladiny thymolu a sublimátové testy. Zvyšuje se hladina bilirubinu a transamináz.
Zaznamenávají se změny imunologických parametrů: snižuje se hladina a funkční aktivita T-lymfocytů, snižuje se schopnost lymfocytů produkovat interferon. Proti produktům destrukce jaterních buněk se vytváří imunitní odpověď.
Chronická hepatitida D se může vyskytovat s pomalou progresí (nad 10 let a více), rychlou progresí (od 1 do 2 let) nebo s relativně stabilním průběhem.
Rýže. 8. V těžkých případech chronické hepatitidy aktivně roste pojivová tkáň v portálních cestách a jaterním parenchymu a vzniká cirhóza orgánu.
Diagnóza hepatitidy D je založena na laboratorních výzkumných metodách. Asociace HDV a HBV u hepatitidy D naznačuje různé sérologické profily infekce. Sérologická diagnostika hepatitidy D je zaměřena na identifikaci antigenů k virům hepatitidy D (HDAg), HDV RNA, imunoglobulinových protilátek třídy M a G (anti-HDV IgM a anti-HDV IgG).Antigeny jsou detekovány v jaterní tkáni a krevním séru, protilátky - v krevním séru pomocí ELISA a RIA.
HDV RNA, HDAg a anti-HDV IgM jsou markery virové replikace.
Anti-HDV IgG se objeví během období zotavení a indikuje předchozí infekci.
Antigeny k delta viru
Antigeny k delta viru se objevují v jádrech hepatocytů na konci inkubační doby (prvních 10 - 12 dnů onemocnění) a přetrvávají po celou dobu akutní fáze onemocnění. Metoda jejich stanovení je poměrně složitá a provádí se pouze ve vysoce specializovaných laboratořích.
Protilátky proti delta viru třídy M
Anti-HDV IgM se objeví v krevním séru 10 až 15 dní po nástupu klinických projevů onemocnění. Naznačují aktivitu infekčního procesu. Jejich hladina je v období replikace viru poměrně vysoká a v období remise výrazně klesá. Trvalé a dlouhodobé zvýšení koncentrace anti-HDV IgM ukazuje na chronicitu infekčního procesu.
Protilátky proti viru třídy G delta
Anti-HDV IgG se objevuje v krevním séru 2–11 týdnů po propuknutí onemocnění a poté je v krevním séru přítomen dlouhodobě.
HBsAg a anti-HBc
Při současné infekci viry B a D (koinfekce) jsou v krevním séru pacienta detekovány HBsAg, HbeAg a anti-HBc.
Detekce RNA delta viru
Virová RNA se objevuje v krvi po 2-3 týdnech onemocnění a je prvním diagnostickým markerem onemocnění. Zvláštní význam je této analýze přikládán v případech rozvoje séronegativní hepatitidy D. Moderní testovací systémy dokážou detekovat 10 až 100 kopií/ml.
Vlastnosti sérologické diagnostiky pro koinfekci
Vzhledem k tomu, že k replikaci HDV dochází pouze pomocí pomocného viru B, v případě kombinované simultánní infekce (koinfekce) dochází nejprve k replikaci HBV. Následně replikace delta virů potlačí replikaci virů hepatitidy B a začne klesat hladina HBsAg v krevním séru a hladina HbeAg v jádrech hepatocytů. Snížení titru anti-HBc způsobuje diagnostické obtíže.
V případě superinfekce se anti-HDV IgG začíná prokazovat již v akutním období onemocnění, jejich titr přesahuje 1:1000. Tento sérologický test je laboratorním diagnostickým kritériem pro diferenciální diagnostiku mezi koinfekcí a superinfekcí.
Vlastnosti sérologické diagnostiky u chronické delta infekce
U chronické hepatitidy D jsou antigeny a RNA viru dlouhodobě detekovány v krevním séru.
Ve většině případů je onemocnění charakterizováno absencí markerů aktivní replikace HBV (anti-HBc IgM a HbeAg) na pozadí indikátorů aktivní replikace HDV (delta antigen a anti-HDV IgM).
U malé části případů chronické delta infekce jsou zaznamenány markery aktivní replikace dvou typů virů.
Biochemické krevní testy
Rozvoj cytolytického syndromu je indikován zvýšenou hladinou transamináz (ALT a AST), která je pozorována 15.–32. den onemocnění. Indikátor aktivity ALT převyšuje indikátor aktivity AST.
U syndromu cholestázy je zvýšená hladina celkového bilirubinu a cholesterolu, alkalické fosfatázy a glutamyltranspeptidázy.
Rozvoj syndromu mezenchiálního zánětu je indikován zvýšením hladiny imunoglobulinů, zvýšením thymolu a snížením sublimačních testů.
U syndromu hepatocelulárního selhání se snižuje hladina proagulancií (protrombin a fibrinogen), albuminu a cholesterolu.
Rýže. 8. Sérologická diagnostika je zaměřena na identifikaci antigenů a protilátek proti virům.
K reprodukci virů hepatitidy D dochází pouze v přítomnosti virů hepatitidy B v těle pacienta, proto je léčba onemocnění a preventivní opatření podobná jako u hepatitidy B.
Přečtěte si více o léčbě a prevenci hepatitidy B v článcích:
