Cervikální dysplazie (intraepiteliální neoplazie (CIN), atypická hyperplazie, intraepiteliální léze) je skutečný prekancerózní stav charakterizovaný poruchou proliferace (reprodukce), zrání a diferenciace vrstevnatých dlaždicových epiteliálních buněk bez zapojení povrchové vrstvy a báze pojivové tkáně (stroma) v proces. Samotný pojem znamená, že diagnóza se provádí pomocí cytologického a histologického vyšetření.
Existují lehké, střední a těžké formy dysplazie (CIN I, CIN II a CIN III). Příčinou dysplazie jsou lidské papilomaviry (HPV) vysokého stupně malignity.
Viry typů 6, 11, 16, 18, 30-31, 33, 35, 39-40, 42-45, 51-52, 55, 57, 61-62, 64, 67 vyvolávají vývoj plochých kondylomů a cervikálních dysplazie (nezaměňovat s erozí, ke které dochází při mechanickém poškození tkáně).Nejvíce karcinogenní jsou HPV typy 16, 18, 31 a 33, které způsobují rozvoj rakoviny děložního čípku, pochvy, vulvy a penisu u mužů.
Papilomaviry jsou nejčastější sexuálně přenosnou infekcí, která se vyskytuje v prvních letech sexuálního života. Nemoc je registrována ve věku 25 - 35 let. Každý rok se ve Spojených státech nakazí HPV různých typů až 5,5 milionu lidí, v Evropě více než půl milionu. V Ruské federaci se infekce pohlavních orgánů lidským papilomavirem u žen vyhledávajících gynekologickou péči vyskytuje ve 45 % případů.
Nejčastějším nosičem je HPV. Silná imunita brání rozvoji infekce. U 50 - 60 % žen identifikovaných v časných stádiích dysplazie procházejí intraepiteliální léze regresí. Při infekci HPV vysoké onkogenní hladiny i při normálním cytologickém obraze dochází do 2 let k rozvoji intraepiteliální neoplazie. K přechodu dysplazie v onkologický proces dochází v průběhu mnoha let, proto je hlavním způsobem prevence jeho včasná detekce a léčba cervikální dysplazie. Očekává se, že plošné zavedení vakcíny proti lidskému papilomaviru sníží úmrtnost na rakovinu děložního čípku o 95 %.
Léčba cervikální dysplazie je zaměřena na minimalizaci rizika progrese onemocnění do stadia rakoviny. Využívá se vyčkávací přístup, využívá se imunomodulační a antivirová terapie a také lokální působení na atypicky změněný epitel pomocí chirurgických, fyzikálních a chemických technik.
Rýže. 1. Mikrofotografie HPV.
Jak se nemoc vyvíjí
Infekce HPV v lidském těle může probíhat přechodně, latentně a s výrazným klinickým obrazem. Její průběh závisí na stavu imunitního systému. Nejnepříznivější je vytrvalý průběh. Při přetrvávání vysoce onkogenních typů HPV se intraepiteliální neoplazie (CIN) vyvíjí i při normálním cytologickém obraze do 2 let. Nejnebezpečnější jsou HPV typu 16. Riziko vzniku intraepiteliální neoplazie se pohybuje od 40 do 50 %.
HPV primárně infikuje buňky, které jsou ve stádiu aktivního dělení, které se nacházejí v bazální (nejnižší) epiteliální vrstvě. Jak buňky dozrávají, pohybují se směrem ven, odkud jsou snadno odstraněny a vstupují do prostředí a stávají se zdrojem infekce. Během této doby se infekce může sama vyřešit nebo postupovat latentně (nejnebezpečnější stav). Dysplazie nastává bez zapojení povrchové vrstvy a báze pojivové tkáně (stroma) do procesu.
K přechodu z dysplazie na rakovinu dochází po mnoho let. Procesu pomalého hoření však lze odolat. Je nutné častěji konzultovat gynekologa a pečlivě dodržovat všechna jeho doporučení.
Rýže. 2. Od prvotní infekce k rozvoji rakoviny děložního čípku uplyne poměrně dlouhá doba. S přibývajícími příznaky poškození se v nátěrech objevuje stále více atypických buněk (lila barva). U CIN 3 jsou maligní buňky umístěny v epiteliální vrstvě. V případě rakoviny děložního čípku se na patologickém procesu podílí stroma a povrchová vrstva.
Existuje mnoho klasifikací prekancerózních onemocnění děložního čípku. Rozšířila se klasifikace navržená Richartem v roce 1965, podle které se cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN) dělí do 3 stupňů - CIN 1 (mírná dysplazie), CIN 2 (střední) a CIN 3 (těžká nebo intraepiteliální rakovina). CIN jsou změny v epiteliální vrstvě, kdy normální buňky jsou nahrazeny buňkami různého stupně atypie, ale beze změn ve stromatu. Stupně dysplazie se liší intenzitou proliferace a závažností atypií povrchových epiteliálních buněk.
Buňky obsahující HPV s aktivovaným genomem se začnou měnit (strukturálně transformovat). Říká se jim koilocyty (známé jako halo buňky). Jádro takových buněk postupně získává obrovskou velikost a liší se barvou.Detekce koilocytů při cytologickém vyšetření je markerem možné prekancerózy děložního čípku. Koilocyty jsou detekovány v 10 - 15% případů s herpesem a cytomegalovirem. Koilocyty se detekují pomocí onkocytologie nebo biopsie.
Rýže. 4. Na fotografii vlevo je CIN 1, vpravo CIN 3 (obr. 1. c).
U CIN 1 postihují patologické změny maximálně 1/3 tloušťky epiteliální vrstvy od bazální membrány, což významně komplikuje cytologickou diagnostiku. Dysplazie nízkého stupně se vyznačuje:
Buňky jsou umístěny správně, hranice mezi nimi jsou zřetelné. Acini jsou zachovány.
Střední proliferace (dělení buněk), koilocytóza (buňky s velkými jádry) a dyskeratóza (porucha keratinizace horních vrstev epitelu).
Jsou detekovány atypické buňky se známkami mělkých strukturálních změn v cytoplazmě a jádře.
Při počáteční léčbě je mírná dysplazie detekována v 80% případů. CIN 1 není nebezpečný, ale v některých případech může progredovat.
U CIN I je pozorována regrese patologického procesu v 57 % případů, perzistence ve 32 %, progrese v 11 %. Invazivní rakovina se vyvine v 1 % případů do 5 let.
Středně těžká dysplazie se vyskytuje v 50–60 % případů. Postižena je polovina tloušťky epiteliální vrstvy a morfologické změny jsou výraznější.
Buňky jsou uspořádány nerovnoměrně. Jsou detekovány vícevrstvé a papilární struktury.
Mění se tvar buněk. Mají podlouhlý nebo krychlový tvar.Někdy se vyskytují velké buňky se středními známkami atypie.
Jsou detekovány atypické buňky se známkami hlubších strukturálních změn v cytoplazmě a jádře. Jádra jsou větší, jejich obrysy jsou nerovnoměrné.
U CIN II je pozorována regrese patologického procesu ve 43% případů, perzistence - v 35%, progrese je pozorována v 16% případů do 2 let, u 25% - do 5 let. Invazivní rakovina se vyvine v 5 % případů do 3 let.
Těžká dysplazie nebo CIS (carcinoma in situ) se tvoří ve 30 - 50 % případů. Postiženy jsou 2/3 epiteliální vrstvy. Téměř všechny buňky vypadají jako rakovinné. Povrchová vrstva a stroma (báze pojivové tkáně) se na patologickém procesu nepodílejí.
Jsou zaznamenány výrazné morfologické změny:
Buňky jsou umístěny nerovnoměrně, tloušťka vrstev se mění.
Mění se tvar a velikost buněk, stávají se oválným nebo nepravidelným tvarem, některé z nich se zvětšují.
Stále větší počet buněk s obrovskými hyperchromními jádry je identifikován. Jednotlivé mitózy jsou detekovány v jádrech. Obrysy jader jsou zvlněné a jasné.
S CIN III je pozorována regrese patologického procesu v 32% případů. Přechod CIN 3 na rakovinu děložního čípku je pozorován u 12 - 32 % případů, u infekce s vysoce onkogenním rizikem HPV - ve 12 % případů během prvních 2 let.
Rýže. 7. Cytologické vyšetření. CIN-3 - CIS (těžká dysplazie nebo karcinom in situ).
Rýže. 8. Histologické vyšetření.Na fotografii jsou vidět změny v epiteliální vrstvě při dysplazii - zvýšení počtu atypických buněk z CIN 1 na CIN 3.
Rýže. 9. Cytologické vyšetření. Fotografie ukazuje proces zhoršené diferenciace epiteliálních buněk, jak se zvyšuje stupeň dysplazie.
Ve skutečnosti jsou cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN) a spinocelulární karcinom děložního čípku jediným patologickým procesem.
Neexistují žádné příznaky charakteristické pro cervikální dysplazii. Vizuálně je děložní čípek často nezměněn. V přítomnosti doprovodných onemocnění se objevují následující příznaky:
leucorrhoea s vaginitidou,
bolest s adnexitidou,
špinění v přítomnosti polypů nebo fibroidů.
Vzhledem k tomu všemu je jedinou metodou pro včasné odhalení dysplazie každoroční vyšetření u gynekologa s povinným cytologickým vyšetřením stěrů z děložního čípku.
Diagnostika dysplazie a dalších onemocnění způsobených lidským papilomavirem je komplexní a zahrnuje vizuální vyšetření, kolposkopické vyšetření, HPV testování a použití cytologických a/nebo histologických metod. Za účelem vyloučení onemocnění dělohy a jejích příloh se provádí bimanuální vyšetření a studie vaginální flóry.
Cytologické vyšetření
Cytologické vyšetření se provádí buď při preventivní prohlídce, nebo při každoroční plánované návštěvě gynekologa. Materiál pro výzkum se odebírá špachtlí nebo kartáčkem z povrchu endo- a ektocervixu a z oblasti na hranici sloupcového a vrstevnatého epitelu.Poté se nanese na podložní sklíčko a obarví se a poté se zkoumá pod mikroskopem s velkým zvětšením. V cytologické studii jsou studovány pouze buňky v histologické studii, jsou studovány všechny vrstvy, včetně povrchové vrstvy a stromatu.
Materiál získaný pro cytologické vyšetření slouží k provedení testu na detekci genomu HPV – polymerázové řetězové reakce (PCR).
Kolposkopie
Kolposkopie se provádí, pokud jsou v nátěrech zjištěny odchylky od normy, postup se provádí pomocí kolposkopického zařízení.
Kolpomikroskopie se používá ke studiu stavu tkání při velkém zvětšení. Využívá se i rozšířená kolposkopie s biopsií tkáně z podezřelých oblastí nebo kolposkopie s kyretáží sliznice děložního čípku a v případě potřeby i dutiny děložní.
Kolposkopie s použitím vzorku s 3% roztokem kyseliny octové se nazývá rozšířená. Léčba Lugolovým roztokem není nutná.
Rýže. 11. Na fotografii vlevo je videoskop. Fotografie vpravo ukazuje těžkou cervikální dysplazii.
Test na kyselinu octovou
Podstatou testu je, že při ošetření děložního čípku 3% roztokem kyseliny octové dochází k vazokonstrikci subepiteliální vrstvy sliznice, koagulaci bílkovin a změně barvy, což umožňuje identifikovat atypická místa (místa) . Dále jsou pomocí kolpofotografie pořizovány snímky a vyšetřeny lékařem. Možné atypie jsou indikovány takovými znaky, jako je dlouhodobé přetrvávání šedo-bílé barvy, výrazná intenzita barvy, jasné hranice bělení.
Rýže. 12. Pozitivní test s 3% kyselinou octovou na cervikální léze. Test umožňuje identifikovat oblasti atypie a určit hranice poškození.
Rýže. 13.Při provádění testu s 3% kyselinou octovou jsou jasně viditelné objemné útvary - genitální bradavice.
Aplikace Lugolova roztoku (Schillerův test)
Když se Lugolův roztok (obsahuje jód) aplikuje na děložní čípek, epiteliální buňky se obarví. Normálně jsou buňky obarveny rovnoměrně, což usnadňuje glykogen obsažený v jejich složení. V případě patologie nejsou postižená místa zbarvena nebo zbarvena nerovnoměrně, což je důvodem k provedení cílené biopsie. Schillerův test umožňuje určit lokalizaci a velikost patologické oblasti.
Rýže. 14. Vlevo je pohled na normální děložní hrdlo při barvení Lugolovým roztokem, vpravo absence barvení v zóně rozvoje patologického procesu.
Cílená biopsie
Studie se provádí pod kontrolou kolposkopu. Materiál se odebírá pomocí diatermoexcize z podezřelých oblastí.
Rýže. 15. Schematické znázornění cílené kličkové biopsie pomocí přístroje Surgitron.
Histologické vyšetření
Řezy kousku tkáně získané během biopsie jsou podrobeny histologickému vyšetření. V mikroskopu jsou při zkoumání řezů viditelné všechny vrstvy epitelu: povrchová vrstva, epiteliální membrána a stroma (během cytologické studie se studují pouze buňky).
Histologické vyšetření je předním v diagnostice dysplazie.
Hlavním cílem léčby cervikální dysplazie je minimalizovat riziko přechodu této patologie do stadia rakoviny.
Léčba dysplazie v časných stádiích
Změny, ke kterým dochází v této fázi vývoje, jsou ve většině případů reverzibilní, takže jejich včasná detekce a eliminace je nejspolehlivějším způsobem, jak zabránit rozvoji nádorové patologie. Algoritmus léčby pacientů s CIN I není jasně definován. Hlavní je konzervativní léčba. Výběr taktiky léčby závisí na závažnosti léze, věku a přítomnosti souběžné patologie. Zohledňuje se vysoká míra regrese patologického procesu a progrese dysplazie za přítomnosti rizikových faktorů.
Vyčkávací taktika
U malých lézí se doporučuje nechat ženu na pozorování s periodickými (každé 3 - 4 měsíce) vyšetřeními (HPV test, kolposkopie, cytologie). Během období pozorování by měla být prováděna léčba zánětlivých onemocnění urogenitálního traktu a dishormonálních stavů.
Antivirová a imunomodulační léčba
V raném stadiu vývoje dysplazie hraje hlavní roli stav lokální a obecné imunity, proto je relevantní předepisování antivirových a imunotropních léků. Jedním z mála nejvíce studovaných systémových imunomodulátorů zahrnutých do evropských léčebných směrnic a ruského protokolu pro léčbu pacientů s infekcí lidským papilomavirem je Inosine pranobex (Isoprinosine). Lék má regulační účinek na imunokompetentní buňky a aktivitu cytokinů a je aktivní proti mnoha virům, včetně HPV, tím, že narušuje inhibici virové RNA a virové replikace.
Indikací k použití Isoprinosinu u lehké dysplazie je přítomnost koilocytózy při cytologickém vyšetření a pozitivní test na lidský papilomavirus ve vysokém titru.
Užívání samotného Isoprinosinu (jako monoterapie) nebo v kombinaci s destruktivními metodami vede k vysoké míře regrese CIN I. Antivirového účinku léku je dosaženo dlouhodobou léčbou, která je spojena se zachycením několika cyklů úplná obnova epitelu. Vyžaduje 2 - 3 kurzy trvající 10 dní s intervalem 10 až 14 dní. Lék se užívá 3 gramy denně (2 tablety 3krát denně).
Rýže. 16. Na fotografii Isoprinosine je nejvíce studovaným systémovým imunomodulátorem.
Chirurgická operace
Po obdržení 2 pozitivních výsledků prokazujících přítomnost cervikální dysplazie, rozsáhlé postižené místo, existenci CIN I déle než jeden a půl roku, u osob nad 35 let, nemožnost pravidelné návštěvy lékaře nebo ženy neochota tak učinit, je indikací pro použití chirurgické léčby . Operační postup se volí individuálně. Excize postižené tkáně děložního čípku nebo cervikálního kanálu ve formě kuželovitého fragmentu (konizace) se používá nožem, radiovou vlnou nebo laserovou konizací. V některých případech se používá technika ke zničení postižených oblastí pomocí kryoterapie.
Všechny odebrané tkáně podléhají histologickému vyšetření.
Vzhledem k tomu, že chirurgická léčba je v některých případech komplikována cervikálním krvácením, strikturami cervikálního kanálu, vznikem hematomů a isthmicko-cervikální insuficiencí (otevření vnitřního ose dělohy), která negativně ovlivňuje reprodukční potenciál, je použití této techniky pro léčbu CIN I se provádí opatrně a přísně podle indikací.
Léčba středně těžké a těžké dysplazie (CIN II a CIN III)
V léčbě CIN II a CIN III se používá kombinovaná léčba, která zahrnuje použití léků s antivirovým a imunomodulačním účinkem a destruktivní techniky. Takovým lékem je Isoprinosine.
Mezi destruktivní metody patří chirurgická excize (konizace pomocí chirurgického nože), fyzikální (pomocí operace rádiovými vlnami) a laserová terapie a také použití chemických metod využívajících kryodestrukci (destrukce zmrazením). Nejčastěji se používá elektrokonizace.
Při přítomnosti CIN III (preinvazivní rakovina) a když žena již nechce mít děti, se provádí operace k úplnému odstranění dělohy. V některých případech jsou odstraněny vaječníky a vejcovody.
Rýže. 18. Chirurgická léčba dysplazie pomocí elektrického nože (konizace smyčky). Po výkonu jsou krvácející cévy kauterizovány sférickou elektrodou.
Rýže. 19. Fáze hojení vzdálené oblasti děložního čípku.
Rýže. 20. Na fotografii vlevo je použití kryoterapie pro léčbu cervikální dysplazie odstranění atypických oblastí zmrazením. Fotografie vpravo ukazuje odstranění postižené oblasti pomocí laserové terapie (laserová ablace).
Kombinované použití Isoprinosinu a destruktivních technik je považováno za jednu z nejúčinnějších v léčbě cervikální dysplazie. Vytvoření správné motivace u žen je klíčem k rozvoji adherence k léčbě a jejímu úspěchu.
