Dysplazja szyjki macicy (neoplazja śródnabłonkowa (CIN), rozrost atypowy, zmiana śródnabłonkowa) jest prawdziwym stanem przednowotworowym, charakteryzującym się upośledzoną proliferacją (rozmnażaniem), dojrzewaniem i różnicowaniem warstwowych komórek nabłonka płaskiego bez zajęcia warstwy powierzchniowej i podstawy tkanki łącznej (zrębu) w proces. Sama koncepcja oznacza, że diagnozę stawia się na podstawie badania cytologicznego i histologicznego.
Wyróżnia się łagodne, umiarkowane i ciężkie postacie dysplazji (CIN I, CIN II i CIN III). Przyczyną dysplazji są wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV) o wysokim stopniu złośliwości.
Wirusy typów 6, 11, 16, 18, 30-31, 33, 35, 39-40, 42-45, 51-52, 55, 57, 61-62, 64, 67 powodują rozwój kłykcin płaskich i szyjki macicy dysplazja (nie mylić z erozją, która występuje, gdy tkanka jest uszkodzona mechanicznie).Najbardziej rakotwórcze są typy HPV 16, 18, 31 i 33, które u mężczyzn powodują rozwój raka szyjki macicy, pochwy, sromu i prącia.
Wirusy brodawczaka są najczęstszą infekcją przenoszoną drogą płciową, która występuje w pierwszych latach życia seksualnego. Choroba jest rejestrowana w wieku 25–35 lat. Każdego roku w Stanach Zjednoczonych różnymi typami wirusa HPV zakaża się aż 5,5 miliona osób, w Europie ponad pół miliona. W Federacji Rosyjskiej zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego narządów płciowych u kobiet zgłaszających się do poradni ginekologicznej występuje w 45% przypadków.
Najczęstszym nosicielem jest HPV. Silna odporność hamuje rozwój infekcji. U 50-60% kobiet zidentyfikowanych we wczesnych stadiach dysplazji zmiany śródnabłonkowe ulegają regresji. W przypadku zakażenia HPV o wysokim poziomie onkogennym, nawet przy prawidłowym obrazie cytologicznym, neoplazja śródnabłonkowa rozwija się w ciągu 2 lat. Przejście dysplazji w proces onkologiczny następuje przez wiele lat, dlatego głównym sposobem zapobiegania temu jest wczesne wykrywanie i leczenie dysplazji szyjki macicy. Oczekuje się, że powszechne wprowadzenie szczepionki przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego zmniejszy liczbę zgonów z powodu raka szyjki macicy o 95%.
Leczenie dysplazji szyjki macicy ma na celu zminimalizowanie ryzyka przejścia choroby do stadium nowotworu. Stosuje się metodę „poczekaj i zobacz”, stosuje się terapię immunomodulacyjną i przeciwwirusową, a także miejscowe działanie na atypowo zmieniony nabłonek za pomocą technik chirurgicznych, fizycznych i chemicznych.
Ryż. 1. Mikrofotografia HPV.
Jak rozwija się choroba
Zakażenie wirusem HPV w organizmie człowieka może przebiegać przejściowo, utajone i mieć wyraźny obraz kliniczny. Jej przebieg zależy od stanu układu odpornościowego. Najbardziej niekorzystny jest przebieg trwały. W przypadku utrzymywania się wysoce onkogennych typów HPV, w ciągu 2 lat, nawet przy prawidłowym obrazie cytologicznym, rozwija się neoplazja śródnabłonkowa (CIN). Najbardziej niebezpieczne są HPV typu 16. Ryzyko rozwoju neoplazji śródnabłonkowej waha się od 40 do 50%.
HPV infekuje przede wszystkim komórki znajdujące się w fazie aktywnego podziału, które znajdują się w podstawnej (najniższej) warstwie nabłonka. W miarę dojrzewania komórki przemieszczają się na zewnątrz, skąd można je łatwo usunąć i przedostać się do środowiska, stając się źródłem infekcji. W tym czasie infekcja może ustąpić samoistnie lub przebiegać w sposób utajony (najbardziej niebezpieczny stan). Dysplazja zachodzi bez udziału w procesie warstwy powierzchniowej i podstawy tkanki łącznej (zrębu).
Przejście od dysplazji do raka następuje przez wiele lat. Można jednak oprzeć się powolnemu procesowi spalania. Konieczne jest częstsze konsultowanie się z ginekologiem i dokładne przestrzeganie wszystkich jego zaleceń.
Ryż. 2. Od początkowej infekcji do rozwoju raka szyjki macicy mija dość dużo czasu. W miarę nasilania się objawów uszkodzeń w rozmazach pojawia się coraz więcej komórek atypowych (liliowy kolor). W CIN 3 komórki złośliwe są zlokalizowane w warstwie nabłonkowej. W przypadku raka szyjki macicy w proces patologiczny zaangażowane są zrąb i warstwa powierzchowna.
Wczesny początek aktywności seksualnej, kiedy nabłonek wielowarstwowy płaski szyjki macicy, zastępujący nabłonek walcowaty, jest nadal cienki i łatwo podatny na uszkodzenia.
Duża liczba partnerów seksualnych.
Posiadanie partnera(-ów) seksualnego z dużą liczbą związków seksualnych.
Obecność chorób przenoszonych drogą płciową (w tym opryszczki) i chorób zapalnych żeńskich narządów płciowych.
Aborcja, poród i łyżeczkowanie.
Długotrwałe stosowanie środków antykoncepcyjnych.
Stany immunosupresyjne lub niedobór odporności.
Uzależnienie od palenia (narażenie błony śluzowej macicy na substancje rakotwórcze znajdujące się w dymie tytoniowym).
Obecność chorych bliskich.
Zaniedbanie podstawowych zasad higieny.
Ryż. 3. Szyjka macicy (część pochwy) pokryta jest nabłonkiem wielowarstwowym płaskim. Ma jednolity różowawy kolor i jest błyszczący.
Istnieje wiele klasyfikacji chorób przednowotworowych szyjki macicy. Klasyfikacja zaproponowana przez Richarta w 1965 r. Upowszechniła się, zgodnie z którą śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy (CIN) dzieli się na 3 stopnie - CIN 1 (łagodna dysplazja), CIN 2 (umiarkowany) i CIN 3 (ciężki lub śródnabłonkowy rak). CIN to zmiany w warstwie nabłonkowej, podczas których normalne komórki zostają zastąpione komórkami o różnym stopniu atypii, ale bez zmian w zrębie. Stopnie dysplazji różnią się intensywnością proliferacji i nasileniem atypii powierzchniowych komórek nabłonkowych.
Komórki zawierające HPV z aktywowanym genomem zaczynają się zmieniać (transformować strukturalnie). Nazywa się je koilocytami (znanymi jako komórki halo). Jądro takich komórek stopniowo staje się ogromne i różni się kolorem.Wykrycie koilocytów w badaniu cytologicznym jest markerem możliwego stanu przedrakowego szyjki macicy. Koilocyty wykrywa się w 10–15% przypadków opryszczki i wirusa cytomegalii. Koilocyty wykrywa się za pomocą onkocytologii lub biopsji.
Ryż. 4. Na zdjęciu po lewej stronie CIN 1, po prawej CIN 3 (ryc. 1. c).
W CIN 1 zmiany patologiczne obejmują nie więcej niż 1/3 grubości warstwy nabłonkowej błony podstawnej, co znacznie komplikuje diagnostykę cytologiczną. Dysplazja niskiego stopnia charakteryzuje się:
Komórki są umiejscowione prawidłowo, granice pomiędzy nimi są wyraźne. Acini są zachowane.
Umiarkowana proliferacja (podział komórek), koilocytoza (komórki z dużymi jądrami) i dyskeratoza (upośledzona keratynizacja górnych warstw nabłonka).
Komórki atypowe wykrywa się z oznakami płytkich zmian strukturalnych w cytoplazmie i jądrze.
Podczas początkowego leczenia w 80% przypadków wykrywa się łagodną dysplazję. CIN 1 nie jest niebezpieczny, ale w niektórych przypadkach może postępować.
W CIN I regresję procesu patologicznego obserwuje się w 57% przypadków, trwałość w 32%, progresję w 11%. Rak inwazyjny rozwija się w 1% przypadków w ciągu 5 lat.
Umiarkowana dysplazja występuje w 50-60% przypadków. Zaburzona jest połowa grubości warstwy nabłonkowej, a zmiany morfologiczne są bardziej wyraźne.
Komórki są ułożone nierównomiernie. Wykrywane są struktury wielowarstwowe i brodawkowate.
Zmienia się kształt komórek. Przybierają kształt wydłużony lub sześcienny.Czasami występują duże komórki z umiarkowanymi oznakami atypii.
Komórki atypowe wykrywa się z oznakami głębszych zmian strukturalnych w cytoplazmie i jądrze. Jądra są większe, ich kontury są nierówne.
W CIN II regresję procesu patologicznego obserwuje się w 43% przypadków, trwałość - w 35%, progresję w 16% przypadków w ciągu 2 lat, w 25% - w ciągu 5 lat. Rak inwazyjny rozwija się w 5% przypadków w ciągu 3 lat.
W 30–50% przypadków rozwija się ciężka dysplazja lub CIS (rak in situ). Dotyczy to 2/3 warstwy nabłonkowej. Prawie wszystkie komórki wyglądają na nowotworowe. Warstwa powierzchniowa i zręb (podstawa tkanki łącznej) nie biorą udziału w procesie patologicznym.
Odnotowuje się wyraźne zmiany morfologiczne:
Komórki są rozmieszczone nierównomiernie, zmienia się grubość warstw.
Zmienia się kształt i wielkość komórek, stają się one owalne lub nieregularne, niektóre stają się duże.
Identyfikowanych jest coraz więcej komórek z ogromnymi jądrami hiperchromicznymi. W jądrach wykrywane są pojedyncze mitozy. Kontury jąder są faliste i wyraźne.
W przypadku CIN III regresję procesu patologicznego obserwuje się w 32% przypadków. Przejście CIN 3 do raka szyjki macicy obserwuje się w 12 - 32% przypadków, przy zakażeniu HPV o wysokim onkogennym ryzyku - w 12% przypadków w ciągu pierwszych 2 lat.
Ryż. 7. Badanie cytologiczne. CIN-3 - CIS (ciężka dysplazja lub rak in situ).
Ryż. 8. Badanie histologiczne.Na zdjęciu zmiany w warstwie nabłonkowej w przebiegu dysplazji – wzrost liczby komórek atypowych z CIN 1 do CIN 3.
Ryż. 9. Badanie cytologiczne. Zdjęcie pokazuje proces upośledzenia różnicowania komórek nabłonkowych w miarę wzrostu stopnia dysplazji.
W rzeczywistości śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy (CIN) i rak płaskonabłonkowy szyjki macicy są pojedynczym procesem patologicznym.
Nie ma objawów charakterystycznych dla dysplazji szyjki macicy. Wizualnie szyjka macicy często pozostaje niezmieniona. W przypadku współistniejących chorób pojawiają się następujące objawy:
leucorrhoea z zapaleniem pochwy,
ból przy zapaleniu przydatków,
plamienie w obecności polipów lub mięśniaków.
Biorąc to wszystko pod uwagę, jedyną metodą szybkiego wykrycia dysplazji jest coroczne badanie ginekologa z obowiązkowym badaniem cytologicznym rozmazów szyjki macicy.
Diagnostyka dysplazji i innych chorób wywołanych wirusem brodawczaka ludzkiego jest złożona i obejmuje badanie wizualne, kolposkopowe, badanie HPV oraz zastosowanie metod cytologicznych i/lub histologicznych. Aby wykluczyć choroby macicy i jej przydatków, przeprowadza się badanie dwuręczne i badanie flory pochwy.
Badanie cytologiczne
Badanie cytologiczne przeprowadza się w ramach badania profilaktycznego lub podczas corocznej zaplanowanej wizyty u ginekologa. Materiał do badań pobiera się szpatułką lub pędzelkiem z powierzchni szyjki macicy i szyjki macicy oraz z obszaru na granicy nabłonka walcowatego i warstwowego.Następnie nakłada się go na szkiełko i barwi, po czym ogląda się go pod mikroskopem przy dużym powiększeniu. W badaniu cytologicznym badane są tylko komórki; w badaniu histologicznym badane są wszystkie warstwy, w tym warstwa powierzchniowa i zręb.
Materiał uzyskany do badania cytologicznego służy do przeprowadzenia testu wykrywającego genom HPV – reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
Kolposkopia
Kolposkopię przeprowadza się w przypadku wykrycia odchyleń od normy w rozmazach; zabieg przeprowadza się za pomocą aparatu kolposkopowego.
Kolpomikroskopia służy do badania stanu tkanek w dużym powiększeniu. Stosuje się również rozszerzoną kolposkopię z biopsją tkanek z podejrzanych obszarów lub kolposkopię z łyżeczkowaniem błony śluzowej szyjki macicy i, jeśli to konieczne, jamy macicy.
Kolposkopię z użyciem próbki z 3% roztworem kwasu octowego nazywamy rozszerzoną. Leczenie roztworem Lugola nie jest konieczne.
Ryż. 11. Na zdjęciu po lewej stronie wideoskop. Zdjęcie po prawej stronie przedstawia ciężką dysplazję szyjki macicy.
Próba kwasu octowego
Istotą testu jest to, że po potraktowaniu szyjki macicy 3% roztworem kwasu octowego dochodzi do zwężenia naczyń warstwy podnabłonkowej błony śluzowej, koagulacji białek i zmiany koloru, co umożliwia identyfikację nietypowych miejsc (miejsc) . Następnie za pomocą kolpofotografii wykonuje się zdjęcia i bada je lekarz. Na możliwą atypię wskazują takie objawy, jak długotrwałe utrzymywanie się szaro-białego zabarwienia, wyraźna intensywność koloru, wyraźne granice wybielenia.
Ryż. 12. Dodatni wynik testu z 3% kwasem octowym na zmiany szyjne. Badanie pozwala zidentyfikować obszary atypii i określić granice uszkodzeń.
Ryż. 13.Podczas wykonywania testu z 3% kwasem octowym wyraźnie widoczne są obszerne formacje - brodawki narządów płciowych.
Zastosowanie roztworu Lugola (test Schillera)
Kiedy roztwór Lugola (zawierający jod) zostanie nałożony na szyjkę macicy, komórki nabłonkowe ulegają zabarwieniu. Zwykle komórki wybarwiają się równomiernie, czemu sprzyja zawarty w ich składzie glikogen. W przypadku patologii dotknięte obszary nie są wybarwione lub wybarwione nierównomiernie, co jest powodem przeprowadzenia celowanej biopsji. Test Schillera pozwala określić lokalizację i wielkość obszaru patologicznego.
Ryż. 14. Po lewej stronie widok normalnej szyjki macicy po zabarwieniu roztworem Lugola, po prawej brak przebarwienia w strefie rozwoju procesu patologicznego.
Celowana biopsja
Badanie przeprowadza się pod kontrolą kolposkopu. Materiał pobiera się metodą diatermoekcji z podejrzanych obszarów.
Ryż. 15. Schematyczne przedstawienie celowanej biopsji pętlowej przy użyciu aparatu Surgitron.
Badanie histologiczne
Skrawki tkanki pobrane podczas biopsji poddawane są badaniu histologicznemu. Pod mikroskopem podczas badania skrawków widoczne są wszystkie warstwy nabłonka: warstwa powierzchniowa, błona nabłonkowa i zręb (podczas badania cytologicznego badane są tylko komórki).
Badanie histologiczne jest wiodącym badaniem w diagnostyce dysplazji.
Głównym celem leczenia dysplazji szyjki macicy jest zminimalizowanie ryzyka przejścia tej patologii do stadium nowotworu.
Leczenie dysplazji we wczesnych stadiach
Zmiany zachodzące na tym etapie rozwoju są w większości przypadków odwracalne, dlatego ich wczesne wykrycie i eliminacja jest najbardziej niezawodnym sposobem zapobiegania rozwojowi patologii nowotworowej. Algorytm postępowania u pacjentów z CIN I nie jest jasno określony. Najważniejsze jest leczenie zachowawcze. Wybór taktyki leczenia zależy od ciężkości zmiany, wieku i obecności współistniejącej patologii. Uwzględnia się wysoki poziom regresji procesu patologicznego i progresję dysplazji w obecności czynników ryzyka.
Taktyka czekania
W przypadku niewielkich zmian zaleca się pozostawienie kobiety pod obserwacją z okresowymi (co 3-4 miesiące) badaniami (badanie HPV, kolposkopia, cytologia). W okresie obserwacji należy prowadzić leczenie chorób zapalnych układu moczowo-płciowego oraz stanów dyshormonalnych.
Terapia przeciwwirusowa i immunomodulacyjna
Na wczesnym etapie rozwoju dysplazji wiodącą rolę przypisuje się stanowi odporności miejscowej i ogólnej, dlatego istotne jest przepisywanie leków przeciwwirusowych i immunotropowych. Jednym z niewielu najlepiej przebadanych immunomodulatorów ogólnoustrojowych ujętych w europejskich wytycznych terapeutycznych i rosyjskim protokole postępowania z pacjentami zakażonymi wirusem brodawczaka ludzkiego jest inozyna pranobeks (izoprynozyna). Lek ma działanie regulacyjne na komórki immunokompetentne i aktywność cytokin, jest aktywny wobec wielu wirusów, w tym HPV, zakłócając hamowanie wirusowego RNA i replikacji wirusa.
Wskazaniem do stosowania Izoprynozyny w przypadku łagodnej dysplazji jest obecność koilocytozy w badaniu cytologicznym oraz dodatni wynik testu na obecność wirusa brodawczaka ludzkiego w wysokim mianie.
Stosowanie izoprynozyny samodzielnie (w monoterapii) lub w połączeniu z metodami destrukcyjnymi prowadzi do wysokiego stopnia regresji CIN I. Przeciwwirusowe działanie leku osiąga się poprzez długotrwałe leczenie, które wiąże się z wychwytywaniem kilku cykli całkowita odnowa nabłonka. Wymaga 2 - 3 kursów trwających 10 dni w odstępie 10 do 14 dni. Lek stosuje się w dawce 3 gramów dziennie (2 tabletki 3 razy dziennie).
Ryż. 16. Na zdjęciu Izoprynozyna jest najlepiej zbadanym immunomodulatorem ogólnoustrojowym.
Chirurgia
Po uzyskaniu 2 pozytywnych wyników potwierdzających obecność dysplazji szyjki macicy, dużego obszaru objętego chorobą, istnienia CIN I powyżej półtora roku, dla osób powyżej 35. roku życia, niemożności regularnych wizyt u lekarza lub wizyty u kobiety, niechęć do tego jest wskazaniem do zastosowania leczenia operacyjnego. Sposób zabiegu dobierany jest indywidualnie. Wycięcie zajętej tkanki szyjki macicy lub kanału szyjki macicy w postaci fragmentu w kształcie stożka (konizacja) przeprowadza się za pomocą noża, fali radiowej lub konizacji laserowej. W niektórych przypadkach stosuje się technikę niszczenia dotkniętych obszarów za pomocą krioterapii.
Wszystkie usunięte tkanki poddawane są badaniu histologicznemu.
Ze względu na to, że leczenie chirurgiczne w niektórych przypadkach jest powikłane krwawieniem z szyjki macicy, zwężeniem kanału szyjki macicy, rozwojem krwiaków i niewydolnością cieśniowo-szyjną (otwarcie ujścia wewnętrznego macicy), co negatywnie wpływa na potencjał rozrodczy, stosowanie tej techniki leczenia CIN I przeprowadza się ostrożnie i ściśle według wskazań.
Leczenie umiarkowanej i ciężkiej dysplazji (CIN II i CIN III)
W leczeniu CIN II i CIN III stosuje się leczenie skojarzone, które polega na stosowaniu leków o działaniu przeciwwirusowym i immunomodulacyjnym oraz technikach destrukcyjnych. Takim lekiem jest Izoprynozyna.
Do metod niszczących zalicza się wycięcie chirurgiczne (konizacja za pomocą noża chirurgicznego), fizykalne (przy użyciu chirurgii fal radiowych) i laseroterapię, a także zastosowanie metod chemicznych z wykorzystaniem kriodestrukcji (niszczenie przez zamrażanie). Najczęściej stosuje się elektrokonizację.
W przypadku CIN III (rak przedinwazyjny) i gdy kobieta nie chce już mieć dzieci, przeprowadza się operację całkowitego usunięcia macicy. W niektórych przypadkach usuwane są jajniki i jajowody.
Ryż. 18. Chirurgiczne leczenie dysplazji za pomocą noża elektrycznego (konizacja pętli). Po zabiegu krwawiące naczynia kauteryzuje się elektrodą sferyczną.
Ryż. 19. Etapy gojenia odległego obszaru szyjki macicy.
Ryż. 20. Na zdjęciu po lewej stronie zastosowanie krioterapii w leczeniu dysplazji szyjki macicy polega na usunięciu nietypowych miejsc poprzez wymrożenie. Zdjęcie po prawej stronie przedstawia usunięcie dotkniętego obszaru za pomocą terapii laserowej (ablacja laserowa).
Łączne zastosowanie izoprynozyny i technik niszczących uważane jest za jedno z najskuteczniejszych w leczeniu dysplazji szyjki macicy. Stworzenie właściwej motywacji u kobiet jest kluczem do wyrobienia w sobie wytrwałości w leczeniu i jego powodzenia.
