דיספלזיה צוואר הרחם (CIN), היפרפלזיה לא טיפוסית, נגע תוך אפיתל) הוא מצב טרום סרטני אמיתי המאופיין בפגיעה בשגשוג (רבייה), הבשלה והתמיינות של תאי אפיתל קשקשיים מרובדים מבלי לערב את שכבת פני השטח ורקמת החיבור בבסיס רקמת החיבור (סטרומה) תהליך. המושג עצמו אומר שהאבחנה נעשית באמצעות בדיקה ציטולוגית והיסטולוגית.
ישנן צורות קלות, מתונות וחמורות של דיספלזיה (CIN I, CIN II ו-CIN III). הגורם לדיספלזיה הוא נגיפי פפילומה אנושיים (HPV) בדרגה גבוהה של ממאירות.
וירוסים מסוגים 6, 11, 16, 18, 30-31, 33, 35, 39-40, 42-45, 51-52, 55, 57, 61-62, 64, 67 גורמים להתפתחות של קונדילומות שטוחות וצוואר הרחם. דיספלזיה (אין לבלבל עם שחיקה, המתרחשת כאשר הרקמה נפצעת מכנית).המסרטנים ביותר הם מסוג HPV 16, 18, 31 ו-33, הגורמים להתפתחות סרטן צוואר הרחם, הנרתיק, הפות והפין בגברים.
נגיפי הפפילומה הם הזיהום השכיח ביותר המועבר במגע מיני, המתרחש בשנים הראשונות לחיי המין. המחלה נרשמה בגיל 25 - 35 שנים. מדי שנה בארצות הברית נדבקים עד 5.5 מיליון בני אדם ב-HPV מסוגים שונים, באירופה - יותר מחצי מיליון. בפדרציה הרוסית, זיהום בנגיף הפפילומה האנושי של איברי המין בנשים המחפשות טיפול גינקולוגי מתרחש ב-45% מהמקרים.
מצב הנשא הנפוץ ביותר הוא HPV. חסינות חזקה מעכבת את התפתחות הזיהום. ב-50 - 60% מהנשים שזוהו בשלבים המוקדמים של דיספלזיה, נגעים תוך אפיתל עוברים רגרסיה. כאשר נדבקים ב-HPV ברמה אונקוגנית גבוהה, אפילו עם תמונה ציטולוגית תקינה, מתפתחת ניאופלזיה תוך-אפיתלית תוך שנתיים. המעבר של דיספלזיה לתהליך אונקולוגי מתרחש לאורך שנים רבות, ולכן הדרך העיקרית למנוע זאת היא איתור וטיפול בזמן של דיספלזיה צוואר הרחם. הכנסה נרחבת של החיסון נגד וירוס הפפילומה האנושי צפויה להפחית את מקרי המוות מסרטן צוואר הרחם ב-95%.
טיפול בדיספלזיה צוואר הרחם נועד למזער את הסיכון להתקדמות המחלה לשלב הסרטן. נעשה שימוש בגישה של חכה ולראות, נעשה שימוש בטיפול אימונומודולטורי ואנטי ויראלי, כמו גם השפעות מקומיות על אפיתל שהשתנה באופן לא טיפוסי באמצעות טכניקות כירורגיות, פיזיות וכימיות.
אורז. 1. מיקרוצילום של HPV.
איך המחלה מתפתחת
זיהום HPV בגוף האדם יכול להתרחש באופן חולף, סמוי ועם תמונה קלינית בולטת. מהלך זה תלוי במצב של מערכת החיסון. הכי לא חיובי הוא הקורס המתמשך. עם התמשכותם של סוגי HPV אונקוגניים מאוד, ניאופלזיה תוך-אפיתלית (CIN) מתפתחת אפילו עם תמונה ציטולוגית תקינה תוך שנתיים. המסוכנים ביותר הם HPV מסוג 16. הסיכון לפתח ניאופלזיה תוך אפיתל נע בין 40 ל-50%.
HPV מדביק בעיקר תאים הנמצאים בשלב של חלוקה פעילה, הממוקמים בשכבת האפיתל הבסיסית (הנמוכה ביותר). כשהתאים מתבגרים, הם נעים החוצה, משם הם מוסרים בקלות וחודרים לסביבה, והופכים למקור זיהום. במהלך זמן זה, הזיהום יכול להיפתר מעצמו או להתקדם באופן סמוי (המצב המסוכן ביותר). דיספלזיה מתרחשת מבלי לערב את שכבת פני השטח ובסיס רקמת החיבור (סטרומה) בתהליך.
המעבר מדיספלזיה לסרטן מתרחש לאורך שנים רבות. עם זאת, ניתן להתנגד לתהליך הצריבה האיטית. יש צורך להתייעץ עם גינקולוג לעתים קרובות יותר ולעקוב בקפידה אחר כל המלצותיו.
אורז. 2. די הרבה זמן עובר מההדבקה הראשונית ועד להתפתחות סרטן צוואר הרחם. ככל שתסמיני הנזק מתגברים, מופיעים יותר ויותר תאים לא טיפוסיים (צבע לילך) במריחות. ב-CIN 3, תאים ממאירים ממוקמים בתוך שכבת האפיתל. במקרה של סרטן צוואר הרחם, הסטרומה והשכבה השטחית מעורבים בתהליך הפתולוגי.
ישנם סיווגים רבים של מחלות טרום סרטניות של צוואר הרחם. הסיווג שהציע ריצ'ארט ב-1965 הפך לנפוץ ולפיו ניאופלזיה תוך-אפיתלית צווארית (CIN) מחולקת ל-3 דרגות - CIN 1 (דיספלסיה קלה), CIN 2 (בינונית) ו-CIN 3 (סרטן חמור או תוך אפיתל). CIN הוא שינויים בשכבת האפיתל, כאשר תאים נורמליים מוחלפים בתאים בעלי דרגות שונות של אטיפיה, אך ללא שינויים בסטרומה. דרגות הדיספלסיה שונות בעוצמת ההתפשטות ובחומרת האטיפיה של תאי אפיתל פני השטח.
תאים המכילים HPV עם גנום מופעל מתחילים להשתנות (טרנספורמציה מבנית). הם נקראים קוילוציטים (הידועים בתור תאי הילה). הגרעין של תאים כאלה הופך בהדרגה לעצום בגודלו ושונה בצבעו.זיהוי של koilocytes במהלך בדיקה ציטולוגית הוא סמן של קדם סרטן צוואר הרחם אפשרי. קוילוציטים מתגלים ב-10 - 15% מהמקרים עם הרפס וציטומגלווירוס. קוילוציטים מתגלים באמצעות אונקוציטולוגיה או ביופסיה.
ב-CIN 1, שינויים פתולוגיים משפיעים על לא יותר מ-1/3 מעובי שכבת האפיתל מהממברנה הבסיסית, מה שמקשה באופן משמעותי על אבחון ציטולוגי. דיספלזיה בדרגה נמוכה מאופיינת ב:
התאים ממוקמים נכון, הגבולות ביניהם ברורים. האציני נשמר.
שגשוג מתון (חלוקת תאים), קוילוציטוזיס (תאים בעלי גרעינים גדולים) ודיסקרטוזיס (לקרטיניזציה לקויה של השכבות העליונות של האפיתל).
תאים לא טיפוסיים מתגלים עם סימנים של שינויים מבניים רדודים בציטופלזמה ובגרעין.
במהלך הטיפול הראשוני מתגלה דיספלזיה קלה ב-80% מהמקרים. CIN 1 אינו מסוכן, אך במקרים מסוימים הוא יכול להתקדם.
ב-CIN I נצפית רגרסיה של התהליך הפתולוגי ב-57% מהמקרים, התמדה ב-32%, התקדמות ב-11%. סרטן פולשני מתפתח ב-1% מהמקרים תוך 5 שנים.
דיספלזיה מתונה מתרחשת ב-50-60% מהמקרים. חצי מעובי שכבת האפיתל מושפע, והשינויים המורפולוגיים בולטים יותר.
התאים מסודרים בצורה לא אחידה. מתגלים מבנים רב שכבתיים ופפילריים.
צורת התאים משתנה. הם מקבלים צורה מוארכת או מעוקבת.לפעמים יש תאים גדולים עם סימנים מתונים של אטיפיה.
תאים לא טיפוסיים מתגלים עם סימנים של שינויים מבניים עמוקים יותר בציטופלזמה ובגרעין. הגרעינים גדולים יותר, קווי המתאר שלהם לא אחידים.
ב-CIN II נצפית רגרסיה של התהליך הפתולוגי ב-43% מהמקרים, התמדה - ב-35% נצפית התקדמות ב-16% מהמקרים תוך שנתיים, ב-25% - תוך 5 שנים. סרטן פולשני מתפתח ב-5% מהמקרים תוך 3 שנים.
דיספלזיה חמורה או CIS (קרצינומה באתרו) נוצרת ב-30 - 50% מהמקרים. 2/3 משכבת האפיתל מושפעת. כמעט כל התאים נראים סרטניים. שכבת פני השטח והסטרומה (בסיס רקמת החיבור) אינם מעורבים בתהליך הפתולוגי.
שינויים מורפולוגיים בולטים מצוינים:
התאים ממוקמים בצורה לא אחידה, עובי השכבות משתנה.
הצורה והגודל של התאים משתנים, הם נעשים סגלגלים או לא סדירים בצורתם, חלקם הופכים גדולים.
מספר גדל והולך של תאים עם גרעינים היפרכרומיים ענקיים מזוהים. מיטוזות בודדות מתגלות בגרעינים. קווי המתאר של הגרעינים גליים וברורים.
עם CIN III, נסיגה של התהליך הפתולוגי נצפית ב-32% מהמקרים. המעבר של CIN 3 לסרטן צוואר הרחם נצפה ב-12 - 32% מהמקרים, עם זיהום עם HPV בסיכון גבוה אונקוגני - ב-12% מהמקרים במהלך השנתיים הראשונות.
אבחון דיספלזיה ומחלות נוספות הנגרמות על ידי וירוס הפפילומה האנושי הינו מורכב וכולל בדיקה ויזואלית, בדיקה קולפוסקופית, בדיקת HPV ושימוש בשיטות ציטולוגיות ו/או היסטולוגיות. על מנת לשלול מחלות של הרחם וספחיו, מתבצעת בדיקה דו-מנואלית ומחקר של פלורת הנרתיק.
בדיקה ציטולוגית
בדיקה ציטולוגית מתבצעת במהלך בדיקה מונעת או במהלך ביקור שנתי מתוכנן אצל רופא הנשים. החומר למחקר נלקח באמצעות מרית או מברשת מפני השטח של האנדו-ו-ectocervix ומהאזור בגבול האפיתל העמודי והשכבתי.לאחר מכן, הוא מוחל על שקופית זכוכית ומוכתם, ולאחר מכן הוא נבדק במיקרוסקופ עם הגדלה גבוהה. במחקר ציטולוגי חוקרים רק תאים במחקר היסטולוגי, חוקרים את כל השכבות, כולל השכבה השטחית והסטרומה.
החומר המתקבל לבדיקה ציטולוגית משמש לביצוע בדיקה לאיתור גנום HPV - תגובת שרשרת פולימראז (PCR).
קולפוסקופיה
קולפוסקופיה מתבצעת אם מתגלות סטיות מהנורמה במריחות ההליך מתבצע באמצעות מנגנון קולפוסקופ.
קולפומיקרוסקופיה משמשת לחקר מצבן של רקמות בהגדלה גבוהה. נעשה שימוש גם בקולפוסקופיה מורחבת עם ביופסיית רקמות מאזורים חשודים או בקולפוסקופיה עם ריפוי של הקרום הרירי של צוואר הרחם ובמידת הצורך גם בחלל הרחם.
קולפוסקופיה באמצעות דגימה עם תמיסת חומצה אצטית 3% נקראת מורחבת. אין צורך בטיפול בתמיסת לוגול.
אורז. 11. בתמונה משמאל יש וידאוסקופ. התמונה מימין מציגה דיספלסיה חמורה של צוואר הרחם.
בדיקת חומצה אצטית
מהות הבדיקה היא שכאשר צוואר הרחם מטופל בתמיסת חומצה אצטית 3%, מתרחשת התכווצות כלי הדם של השכבה התת-אפיתלית של הקרום הרירי, קרישת חלבונים ושינוי צבע המאפשרים לזהות מקומות לא טיפוסיים (אתרים) . לאחר מכן, באמצעות קולפופוטוגרפיה, מצלמים תמונות ונבדקות על ידי רופא. אטיפיה אפשרית מסומנת על ידי סימנים כגון התמדה ארוכת טווח של צבע אפור-לבן, עוצמת צבע בולטת, גבולות ברורים של הלבנה.
אורז. 12. בדיקה חיובית עם 3% חומצה אצטית לנגעים בצוואר הרחם. הבדיקה מאפשרת לזהות אזורי אטיפיה ולקבוע את גבולות הנזק.
אורז. 13.בעת ביצוע בדיקה עם 3% חומצה אצטית, תצורות נפחיות נראות בבירור - יבלות באברי המין.
יישום הפתרון של לוגול (מבחן שילר)
כאשר תמיסת לוגול (מכילה יוד) מוחלת על צוואר הרחם, תאי האפיתל הופכים מוכתמים. בדרך כלל, תאים נצבעים באופן שווה, מה שמקל על הגליקוגן הכלול בהרכבם. במקרה של פתולוגיה, האזורים הפגועים אינם מוכתמים או מוכתמים בצורה לא אחידה, וזו הסיבה לביצוע ביופסיה ממוקדת. בדיקת שילר מאפשרת לקבוע את מיקומו וגודלו של האזור הפתולוגי.
אורז. 14. משמאל מראה של צוואר הרחם תקין כאשר הוא מוכתם בתמיסה של לוגול, מימין הוא היעדר צביעה באזור ההתפתחות של התהליך הפתולוגי.
ביופסיה ממוקדת
המחקר מתבצע תחת שליטה של קולפוסקופ. החומר נאסף באמצעות diathermoexcision מאזורים חשודים.
אורז. 15. ייצוג סכמטי של ביופסיית לולאה ממוקדת באמצעות מנגנון Surgitron.
בדיקה היסטולוגית
קטעים של פיסת רקמה המתקבלת במהלך ביופסיה כפופים לבדיקה היסטולוגית. במיקרוסקופ, כאשר בודקים חתכים, נראות כל שכבות האפיתל: שכבת פני השטח, קרום האפיתל והסטרומה (במהלך מחקר ציטולוגי חוקרים רק תאים).
המטרה העיקרית של הטיפול בדיספלזיה צוואר הרחם היא למזער את הסיכון של התקדמות פתולוגיה זו לשלב הסרטן.
טיפול בדיספלזיה בשלבים הראשונים
שינויים המתרחשים בשלב זה של התפתחות הם ברוב המקרים הפיכים, ולכן איתור וחיסול בזמן הם הדרך האמינה ביותר למנוע התפתחות של פתולוגיה של סרטן. אלגוריתם הניהול עבור חולים עם CIN I אינו מוגדר בבירור. העיקר הוא טיפול שמרני. בחירת טקטיקת הטיפול תלויה בחומרת הנגע, בגיל ובנוכחות של פתולוגיה נלווית. נלקחות בחשבון רמת הרגרסיה הגבוהה של התהליך הפתולוגי והתקדמות דיספלזיה בנוכחות גורמי סיכון.
טקטיקת המתנה
בנגעים קטנים, מומלץ להשאיר את האישה בהשגחה בבדיקות תקופתיות (כל 3 - 4 חודשים) (בדיקת HPV, קולפוסקופיה, ציטולוגיה). במהלך תקופת התצפית, יש לבצע טיפול במחלות דלקתיות של דרכי השתן ובמצבים דיס-הורמונליים.
טיפול אנטי ויראלי ואימונומודולטורי
בשלב מוקדם של התפתחות דיספלזיה, התפקיד המוביל ניתן למצב החסינות המקומית והכללית, ולכן המרשם של תרופות אנטי-ויראליות ואימונוטרופיות רלוונטי. אחד הבודדים האימונומודולטורים הסיסטמיים הנחקרים ביותר הכלולים בהנחיות הטיפול האירופיות ובפרוטוקול הרוסי לטיפול בחולים עם זיהום בנגיף הפפילומה האנושי הוא אינוזין פראנובקס (איזופרינוזין). לתרופה השפעה רגולטורית על תאים בעלי יכולת חיסונית ופעילות ציטוקינים, והיא פעילה נגד וירוסים רבים, כולל HPV, על ידי שיבוש עיכוב RNA ויראלי ושכפול ויראלי.
האינדיקציה לשימוש באיזופרינוזין לדיספלזיה קלה היא נוכחות של קוילוציטוזיס בבדיקה ציטולוגית ובדיקה חיובית לנגיף הפפילומה האנושי בטיטר גבוה.
השימוש ב-Isoprinosine לבד (כמונותרפיה) או בשילוב עם שיטות הרסניות מוביל לשיעור גבוה של נסיגה של CIN I. ההשפעה האנטי-ויראלית של התרופה מושגת באמצעות טיפול ארוך טווח, הקשור ללכידה של מספר מחזורים של חידוש מוחלט של האפיתל. דורש 2 - 3 קורסים בני 10 ימים עם מרווח של 10 עד 14 ימים. התרופה משמשת 3 גרם ליום (2 טבליות 3 פעמים ביום).
אורז. 16. בתמונה איזופרינוזין הוא האימונומודולטור המערכתי הנחקר ביותר.
כִּירוּרגִיָה
עם קבלת 2 תוצאות חיוביות המוכיחות נוכחות של דיספלזיה צוואר הרחם, אזור פגוע גדול, קיומו של CIN I במשך יותר משנה וחצי, עבור אנשים מעל גיל 35, חוסר יכולת לבקר באופן קבוע אצל רופא או אצל האישה. חוסר רצון לעשות זאת, מהווה אינדיקציה לשימוש בטיפול כירורגי. ההליך הכירורגי נבחר בנפרד. כריתה של הרקמה הפגועה של צוואר הרחם או תעלת צוואר הרחם בצורה של שבר בצורת חרוט (קוניזציה) משמשת עם סכין, גל רדיו או קוניזציה לייזר. במקרים מסוימים, נעשה שימוש בטכניקה להרוס את האזורים הפגועים באמצעות קריותרפיה.
כל הרקמות שהוסרו כפופות לבדיקה היסטולוגית.
בשל העובדה כי טיפול כירורגי במקרים מסוימים מסובך על ידי דימום צוואר הרחם, היצרות של תעלת צוואר הרחם, התפתחות של המטומות ואי ספיקה איסתמית-צווארית (פתיחת מערכת ההפעלה הפנימית של הרחם), המשפיעה לרעה על פוטנציאל הרבייה, השימוש של טכניקה זו לטיפול ב-CIN I מתבצעת בזהירות ובקפדנות על פי האינדיקציות.
טיפול בדיספלזיה בינונית וחמורה (CIN II ו-CIN III)
בטיפול ב-CIN II ו-CIN III נעשה שימוש בטיפול משולב הכולל שימוש בתרופות בעלות השפעות אנטי-ויראליות ואימונומודולטוריות וטכניקות הרס. תרופה כזו היא איזופרינוזין.
שיטות הרס כוללות כריתה כירורגית (קוניזציה באמצעות סכין ניתוחית), פיזית (באמצעות ניתוח גלי רדיו) וטיפול בלייזר, וכן שימוש בשיטות כימיות באמצעות קריו-הרס (הרס בהקפאה). לרוב נעשה שימוש באלקטרוקוניזציה.
בנוכחות CIN III (סרטן טרום חודרני) וכאשר האישה אינה מעוניינת להביא ילדים לעולם, מתבצעת ניתוח להסרה מלאה של הרחם. במקרים מסוימים מסירים את השחלות והחצוצרות.
אורז. 17. טיפול כירורגי בדיספלזיה. קוניזציה של סכין.
אורז. 18. טיפול כירורגי בדיספלזיה באמצעות סכין חשמלית (לולאה קוניזציה). לאחר ההליך, כלי הדימום נצרבים עם אלקטרודה כדורית.
אורז. 19. שלבי ריפוי של אזור מרוחק בצוואר הרחם.
אורז. 20. בתמונה משמאל השימוש בקריותרפיה לטיפול בדיספלזיה צווארית הוא הסרת אזורים לא טיפוסיים בהקפאה. התמונה מימין מציגה את הסרת האזור הפגוע באמצעות טיפול בלייזר (אבלציה בלייזר).
השימוש המשולב באיזופרינוזין ובטכניקות הרסניות נחשב לאחד היעילים ביותר בטיפול בדיספלזיה צווארית. יצירת מוטיבציה נכונה אצל נשים היא המפתח לפיתוח דבקות בטיפול והצלחתו.
