Wirusowe zapalenie wątroby typu D (delta hepatitis) jest infekcją wirusową o charakterze wyłącznie antroponotycznym. Wirus zapalenia wątroby typu D występuje wyłącznie w populacji ludzkiej. Rezerwuarem i źródłem zakażenia jest osoba chora znajdująca się w ostrym lub przewlekłym stadium choroby; czynnikiem przenoszenia jest krew.
Warunkiem rozwoju zakażenia D jest obecność w organizmie pacjenta wirusów zapalenia wątroby typu B, które są w fazie replikacji, ponieważ czynnik wywołujący wirusowe zapalenie wątroby typu D (HDV) nie jest zdolny do niezależnej replikacji. W tym procesie wykorzystuje się białko wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Osoby, które mają przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, nie chorują na wirusowe zapalenie wątroby typu D. Monoinfekcja HDV nie jest możliwa.
Szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B chroni przed wirusowym zapaleniem wątroby typu D. Do zakażenia człowieka może dojść w wyniku jednoczesnego zakażenia dwoma wirusami (koinfekcja) lub w wyniku nadkażenia nosicieli HBsAg. W przypadku koinfekcji choroba kończy się wyzdrowieniem. W przypadku nadkażenia choroba często ma przebieg przewlekły z wczesnym rozwojem marskości wątroby (40% lub więcej u dzieci i 60–80% dorosłych). Wirusowe zapalenie wątroby typu D jest powszechne. Według szacunków WHO na świecie jest ich około 25 milionów.osób zakażonych dwoma wirusami jednocześnie.
Ryż. 1. W przypadku nadkażenia choroba często ma przebieg przewlekły z wczesnym rozwojem marskości wątroby (40% lub więcej u dzieci i 60–80% dorosłych).
Wirus zapalenia wątroby typu D. Mikrobiologia
Wirus zapalenia wątroby typu D jest najbardziej niezwykłym spośród innych wirusów.
Jest jedynym przedstawicielem rodziny satelitów (satelitów), który oddziałuje na ludzi i zwierzęta.
Wyróżnia się niezdolnością do samodzielnego tworzenia białek niezbędnych do replikacji.
Ma bezpośrednie działanie cytopatyczne (destrukcyjne) na komórki wątroby.
Historia odkrycia
Antygeny wirusa zapalenia wątroby typu D (antygeny delta) zostały po raz pierwszy odkryte przez M. Rizetto i wsp. w 1977 r. w jądrach komórek wątroby (hepatocytach) u pacjentów z wyjątkowo ciężkim wirusowym zapaleniem wątroby typu B podczas wybuchu choroby w Europie Południowej, przy użyciu metody immunofluorescencyjnej.
Taksonomia patogenu
Czynnikiem sprawczym zapalenia wątroby typu delta jest wiroid hepatotropowy zawierający RNA - wadliwy, niedoskonały wirus z rodzaju Deltavirus z rodziny Togaviridae.
Struktura
Wiriony wirusa Delta mają okrągły kształt i średnicę 28–43 nm. Na zewnątrz wirus jest otoczony otoczką superkapsydu zawierającą antygen HBs. W centrum (rdzeń) znajduje się jednoniciowy RNA i 2 antygeny delta (Dag).
Genom wirusa
Genom wirusa D jest reprezentowany przez jednoniciową kolistą cząsteczkę RNA składającą się z 1700 nukleotydów. Genom jest niezwykle mały, co wyjaśnia jego wadliwość – niezdolność do samodzielnej replikacji. Rolę „pomocnika” pełni wirus zapalenia wątroby typu B.
Reprodukcja
Replikacja wirusów delta zachodzi w jądrach komórek wątroby jedynie w obecności wirusów zapalenia wątroby typu B, które dostarczają jej białek otoczki powierzchniowej – HbsAg.
HbsAg sprzyja przenikaniu HDV do hepatocytów, ponieważ same wiriony nie są w stanie tego zrobić z powodu braku peptydów pro-S1 i pro-S2.
Struktura antygenowa
RNA wirusa delta koduje antygen - specyficzny dla wirusa polipeptyd HDAg (własny antygen nukleokapsydu), składający się z 2 białek: p27 (Dag-Large) i p24 (Dag-Small). Antygeny Delta nie pojawiają się w wymaganym stopniu na powierzchni komórek wątroby i nie uczestniczą w reakcjach immunologicznych limfocytów T.
Do utworzenia zewnętrznej powłoki patogeny wykorzystują antygen HBs. HDAg pojawia się w jądrach komórek wątroby pod koniec okresu inkubacji i utrzymuje się przez całą ostrą fazę choroby. Wykrycie antygenu jest dość trudne. Metoda jego wykrywania stosowana jest wyłącznie w wysoce wyspecjalizowanych laboratoriach.
Przeciwciała przeciwko wirusom HDV nie działają zgodnie z oczekiwaniami.
Uprawa
Proces hodowli wirusa jest obecnie w fazie rozwoju. W warunkach laboratoryjnych choroba rozmnaża się u szympansów i świstaków północnoamerykańskich.
Zrównoważony rozwój
Wirus zapalenia wątroby typu D jest wysoce odporny na czynniki środowiskowe – ogrzewanie, zamrażanie, rozmrażanie, kwasy, enzymy glikozydazowe i nukleazy. Łatwo niszczony przez proteazy i zasady.
Wirusowe zapalenie wątroby typu D jest niebezpieczne, ponieważ w przypadku zarażenia u osób, które mają HbsAg w surowicy krwi, choroba ma ciężki przebieg i występuje duża częstość występowania chorób przewlekłych i rozwoju marskości wątroby. Każdy, gdziekolwiek na świecie nie ma przeciwciał przeciwko HBsAg we krwi, może zachorować na wirusowe zapalenie wątroby typu D.Choroba występuje w postaci oddzielnych ognisk. Zakażeni są głównie młodzi ludzie, a infekcja przenoszona jest poprzez kontakt (seksualny). Epidemiologia wirusowego zapalenia wątroby typu D jest podobna do wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Rozprzestrzenianie się choroby
Według szacunków WHO na świecie jest około 25 milionów ludzi jednocześnie zakażonych dwoma wirusami.
Ponad 20% nosicieli HbsAg i 60% osób z przewlekłym zapaleniem wątroby (wysoka częstość występowania) jest zarejestrowanych w niektórych krajach Afryki (Niger, Kenia, Republika Środkowoafrykańska), Wenezueli, południowych Włoszech, Rumunii i południowych regionach Mołdawii.
10–19% nosicieli HbsAg i 30–60% osób chorych na przewlekłe zapalenie wątroby (średnia częstość występowania) jest zarejestrowanych w niektórych krajach Afryki (Somalia, Nigeria, Burundi i Uganda), w Kalifornii (USA), w Rosji (Tuwa i Jakucja) .
3 - 9% nosicieli HbsAg i 10 - 30% osób z przewlekłym zapaleniem wątroby (mała częstość występowania) jest zarejestrowanych w Etiopii, Liberii, USA, Estonii, Litwie, Łotwie i europejskiej części Rosji.
W krajach Europy Środkowej i Północnej, Japonii, Chinach, Urugwaju, Chile, Argentynie, Australii i południowej Brazylii odnotowano 2% nosicieli HbsAg i 10% osób chorych na przewlekłe zapalenie wątroby (bardzo niska częstość występowania).
Ryż. 3. Rozprzestrzenianie się wirusowego zapalenia wątroby typu D. Kolor czarny oznacza regiony endemiczne, kolor szary oznacza regiony, w których zarejestrowana jest choroba u osób zagrożonych, kwadraty oznaczają regiony, w których odnotowuje się ogniska epidemii.
Rezerwuar i źródło infekcji
Rezerwuarem i źródłem zakażenia jest osoba z ostrą lub przewlekłą postacią zakażenia, zarówno jawnym, jak i subklinicznym (bezobjawowym) przebiegiem choroby. Wirus zapalenia wątroby typu D przenoszony jest wyłącznie przez krew.Głównym mechanizmem kontaktowym przenoszenia patogenów jest kontakt. Do zakażenia wymagane jest wystarczająco duże stężenie wirusów delta.
W jaki sposób przenoszone jest wirusowe zapalenie wątroby typu D?
Wirusy Delta przenoszone są drogą sztuczną (podczas zabiegów diagnostycznych, leczniczych, dożylnego podawania leków, tatuaży itp.) i naturalną (kontaktową, seksualną, wertykalną).
Obecność HbsAg we krwi jest warunkiem wstępnym rozwoju zapalenia wątroby typu delta.
Potransfuzyjne zapalenie wątroby typu D jest obecnie rzadko rejestrowane, co wynika z powszechnego badania krwi dawców na obecność HbsAg.
Droga rozprzestrzeniania się infekcji często odbywa się poprzez związki homo- i heteroseksualne. W tym przypadku najczęściej dochodzi do nadkażenia. Zagrożeni są homoseksualiści i prostytutki.
Rzadko rejestruje się pionowe przenoszenie zakażenia (z matki na dziecko). Wirusy Delta przenikają przez łożysko do płodu i infekują go. Noworodki zarażają się od zakażonej matki. Udowodniono, że patogeny nie przenoszą się przez mleko matki.
Odnotowano przypadki przeniesienia infekcji w życiu codziennym poprzez mikrourazy i kontakty seksualne.
Wirusy zapalenia wątroby typu D przenoszone są podczas zabiegów medycznych przy użyciu niedostatecznie oczyszczonych strzykawek, igieł i licznych narzędzi medycznych.
Zgłaszano przypadki zakażenia u pacjentów przebywających na oddziałach hemodializ oraz podczas przetaczania krwi i jej składników.
Wirusy przenoszone są podczas przeszczepów tkanek i narządów.
Zakażenie obserwowano poprzez dożylne zażywanie narkotyków, tatuowanie, przekłuwanie ciała, przekłuwanie uszu i akupunkturę.
Nie zaprzecza się faktowi przeniesienia infekcji przez owady wysysające krew.
Koinfekcja (jednoczesna infekcja wirusami B i D) występuje częściej wśród osób zażywających narkotyki strzykawkami oraz podczas masowych transfuzji. Podczas pozajelitowego i drogą płciową wirusa zapalenia wątroby typu D obserwuje się nadkażenie (zakażenie nosicieli HbsAg).
Czynniki i grupy ryzyka
Rozwiązłość, narkomania, kontakty zawodowe, transfuzje krwi, hemodializy to okoliczności sprzyjające rozprzestrzenianiu się infekcji. Do grupy ryzyka zaliczają się homoseksualiści i prostytutki, narkomani, pracownicy medyczni, pacjenci poddawani hemodializie i chorzy na hemofilię. W 40% przypadków nie można ustalić źródła zakażenia.
Ryż. 4. Rozwiązłość, narkomania, kontakty zawodowe, transfuzje krwi i hemodializy przyczyniają się do rozprzestrzeniania się infekcji.
Po zakażeniu wirusami zapalenia wątroby typu B i D patogeny szybko przenikają do jąder hepatocytów. Uszkodzenie komórek wątroby przez wirusy zapalenia wątroby typu B nie następuje w wyniku bezpośredniego cytopatogennego działania patogenu, ale w wyniku działania cytotoksycznych kompleksów immunologicznych obejmujących HLA (kompleks zgodności tkankowej). Wirusy zapalenia wątroby typu D mają bezpośredni szkodliwy wpływ na komórkę.
W wyniku połączonego zakażenia choroba jest ciężka i długotrwała.
Klinicznie połączenie 2 infekcji występuje w 2 wariantach:
W przypadku jednoczesnego zakażenia obydwoma typami wirusów (koinfekcja) choroba zwykle przebiega łagodnie i kończy się wyzdrowieniem. W tym przypadku reprodukcja HDV hamuje replikację HBV.
Kiedy pacjent z HbsAg (nadkażenie) jest zakażony wirusem D, choroba ma ciężki przebieg i często notuje się piorunujące postacie zakończone zgonem.Częstość występowania przewlekłości procesu patologicznego i rozwoju marskości wątroby jest wysoka (40% lub więcej u dzieci, 60–80% u dorosłych).
Histologicznie, podczas badania materiału z sekcji zwłok i biopsji wątroby, ujawnia się masywne obszary martwicy i gromadzenie się tłuszczu w postaci małych kropelek. Morfologicznym objawem choroby jest martwica hepatocytów bez wyraźnej reakcji zapalnej.
Po wirusowym zapaleniu wątroby typu D utrzymuje się silna, długoterminowa odporność.
Ryż. 5. Uszkodzona wątroba z zapaleniem wątroby typu delta.
Objawy kliniczne wirusowego zapalenia wątroby typu D
W przypadku zakażenia wirusami delta choroba rozwija się ostro. Jej przebieg, cechy leczenia i rokowanie zależą od rodzaju zakażenia – koinfekcja lub nadkażenie. W każdym przypadku choroba rozwija poważne uszkodzenie wątroby.
Objawy wirusowego zapalenia wątroby typu D podczas współzakażenia
Koinfekcja jest często rejestrowana wśród osób uzależnionych od narkotyków. Choroba ma cięższy przebieg niż w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B. Okres inkubacji trwa od 1,5 do 6 miesięcy (średnio 50 - 90 dni).
Okres przedżółtkowy jest krótki (3–5 dni), choroba ma ostry przebieg z objawami ciężkiego zatrucia, wysoką temperaturą ciała, powtarzającymi się wymiotami i migrującym bólem dużych stawów.
Wraz z pojawieniem się żółtaczki nasilają się objawy zatrucia, mocz staje się ciemny, kał nabiera koloru „szpachli”, pacjentowi często przeszkadza silny ból w prawym podżebrzu, a gorączka pojawia się w ciągu 3-5 dni . Wątroba i śledziona powiększają się. Rozwija się zespół obrzękowo-puchwinowy. Po 2–4 tygodniach od wystąpienia okresu żółtaczkowego u połowy pacjentów występuje powtarzający się wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy, nasilony ból w prawym podżebrzu i zwiększone zatrucie.Przyjmuje się, że objawy pierwotne są związane z replikacją wirusa HBV, natomiast powtarzające się objawy pogorszenia stanu pacjenta są związane z replikacją wirusa HDV.
Przebieg koinfekcji jest stosunkowo łagodny, okres rekonwalescencji długi. W 1/3 przypadków rozwija się przewlekła postać choroby.
Ryż. 6. Żółtaczka spowodowana zapaleniem wątroby.
Objawy wirusowego zapalenia wątroby typu D podczas nadkażenia
W przypadku wystąpienia zakażenia delta u pacjentów będących nosicielami HbsAg, choroba szybko staje się ciężka, ponieważ wirusy zapalenia wątroby typu D intensywnie namnażają się w obecności HBV. U zdrowych nosicieli HbsAg i chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B podczas nadkażenia obserwuje się szybkie pogorszenie stanu ogólnego. W przypadku rozwoju piorunującego zapalenia wątroby śmiertelność sięga 20%.
Ryż. 7. Piorunująca postać zapalenia wątroby.
Przewlekłe zapalenie wątroby typu D
W 50-70% przypadków wirusowe zapalenie wątroby typu D staje się przewlekłe. Nie ma objawów klinicznych charakterystycznych jedynie dla przewlekłej postaci choroby. Podobnie jak w przypadku innego przewlekłego zapalenia wątroby, u pacjentów stwierdza się następujące objawy kliniczne: osłabienie, utrata apetytu, dreszcze bez motywacji trwające 1–3 dni bez objawów nieżytowych, plamica wątrobowa, „dłonie” i „gwiazdki” wątroby na skórze górnej połowy organizmu, zwiększone krwawienie (związane z naruszeniem układu krzepnięcia krwi), powiększenie śledziony i wątroby, rozwój zespołu obrzękowo-puchwinowego (związane z naruszeniem funkcji detoksykacji i syntezy białek wątroby). W przewlekłej cholestazie obserwuje się ciężką żółtaczkę, przebarwienia i swędzenie skóry, ksantomę, zaburzenia dyspeptyczne, powiększenie wątroby i śledziony.
W ciężkich przypadkach przewlekłego zapalenia wątroby tkanka łączna aktywnie rośnie w drogach wrotnych i miąższu wątroby, rozwijając się marskość wątroby. Wątroba powiększa się, pogrubia i staje się bolesna. Metabolizm hormonów płciowych zostaje zaburzony, co objawia się brakiem miesiączki, ginekomastią i obniżonym libido. W ciężkich przypadkach marskość wątroby rozwija się u 40% dzieci i 60–80% dorosłych. Ciężkie uszkodzenie wątroby powoduje wysoką śmiertelność.
Następujące wskaźniki wskazują na naruszenie funkcji syntezy białek wątroby: hipoalbuminemia, podwyższony poziom gamma globulin, obniżony poziom testów tymolowych i sublimacyjnych. Zwiększa się poziom bilirubiny i transaminaz.
Odnotowuje się zmiany parametrów immunologicznych: zmniejsza się poziom i aktywność funkcjonalna limfocytów T, zmniejsza się zdolność limfocytów do wytwarzania interferonu. Powstaje odpowiedź immunologiczna przeciwko produktom zniszczenia komórek wątroby.
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu D może przebiegać powoli (ponad 10 lat i dłużej), szybko (od 1 roku do 2 lat) lub mieć stosunkowo stabilny przebieg.
Ryż. 8. W ciężkich przypadkach przewlekłego zapalenia wątroby tkanka łączna aktywnie rośnie w drogach wrotnych i miąższu wątroby, rozwija się marskość narządu.
Diagnostyka serologiczna wirusowego zapalenia wątroby typu D
Rozpoznanie wirusowego zapalenia wątroby typu D opiera się na laboratoryjnych metodach badawczych. Związek HDV i HBV w wirusowym zapaleniu wątroby typu D sugeruje różne profile serologiczne infekcji. Diagnostyka serologiczna wirusowego zapalenia wątroby typu D ma na celu identyfikację antygenów wirusa zapalenia wątroby typu D (HDAg), RNA wirusa HDV, przeciwciał immunoglobulin klasy M i G (anty-HDV IgM i anty-HDV IgG).Antygeny wykrywa się w tkance wątroby i surowicy krwi, przeciwciała w surowicy krwi za pomocą testów ELISA i RIA.
HDV RNA, HDAg i anty-HDV IgM są markerami replikacji wirusa.
Anty-HDV IgG pojawia się w okresie rekonwalescencji i wskazuje na przebytą infekcję.
Antygeny wirusa delta
Antygeny wirusa delta pojawiają się w jądrach hepatocytów pod koniec okresu inkubacji (pierwsze 10-12 dni choroby) i utrzymują się przez całą ostrą fazę choroby. Metoda ich określania jest dość złożona i przeprowadzana jest wyłącznie w wysoce wyspecjalizowanych laboratoriach.
Przeciwciała przeciwko wirusowi delta klasy M
IgM anty-HDV pojawia się w surowicy krwi po 10–15 dniach od wystąpienia klinicznych objawów choroby. Wskazują na aktywność procesu zakaźnego. Ich poziom jest dość wysoki w okresie replikacji wirusa i znacząco spada w okresie remisji. Utrzymujący się i przedłużający się wzrost stężenia przeciwciał IgM anty-HDV wskazuje na przewlekłość procesu zakaźnego.
Przeciwciała przeciwko wirusowi delta klasy G
Anty-HDV IgG pojawia się w surowicy krwi po 2–11 tygodniach od wystąpienia choroby i utrzymuje się w niej przez długi czas.
HBsAg i anty-HBc
Przy równoczesnym zakażeniu wirusami B i D (koinfekcja) w surowicy krwi pacjenta wykrywane są HBsAg, HbeAg i anty-HBc.
Wykrywanie RNA wirusa delta
Wirusowy RNA pojawia się we krwi po 2-3 tygodniach choroby i jest pierwszym markerem diagnostycznym choroby. Szczególną wagę przywiązuje się do tej analizy w przypadku rozwoju seronegatywnego zapalenia wątroby typu D. Nowoczesne systemy testowe mogą wykryć od 10 do 100 kopii/ml.
Cechy diagnostyki serologicznej w kierunku koinfekcji
Ponieważ replikacja HDV zachodzi tylko przy pomocy wirusa pomocniczego B, w przypadku jednoczesnego jednoczesnego zakażenia (koinfekcja) replikacja HBV następuje jako pierwsza. Następnie replikacja wirusów delta hamuje replikację wirusów zapalenia wątroby typu B, a poziom HBsAg w surowicy krwi i poziom HbeAg w jądrach hepatocytów zaczynają spadać. Spadek miana anty-HBc stwarza trudności diagnostyczne.
W przypadku nadkażenia przeciwciała IgG anty-HDV zaczynają być wykrywane już w ostrym okresie choroby, a ich miano przekracza 1:1000. Ten test serologiczny jest laboratoryjnym kryterium diagnostycznym pozwalającym na różnicowanie koinfekcji i nadkażenia.
Cechy diagnostyki serologicznej w przewlekłej infekcji delta
W przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu D antygeny i RNA wirusa są wykrywane w surowicy krwi przez długi czas.
W większości przypadków chorobę charakteryzuje brak markerów aktywnej replikacji HBV (anty-HBc IgM i HbeAg) na tle wskaźników aktywnej replikacji HDV (antygen delta i anty-HDV IgM).
W niewielkiej części przypadków przewlekłej infekcji delta rejestrowane są markery aktywnej replikacji dwóch typów wirusów.
Biochemiczne badania krwi
Na rozwój zespołu cytolizy wskazuje podwyższony poziom transaminaz (ALT i AST), który obserwuje się w 15.–32. dniu choroby. Wskaźnik aktywności ALT przekracza wskaźnik aktywności AST.
W zespole cholestazy występuje podwyższony poziom bilirubiny całkowitej i cholesterolu, fosfatazy zasadowej i transpeptydazy glutamilowej.
Na rozwój zespołu zapalenia mezenchialnego wskazuje wzrost poziomu immunoglobulin, wzrost tymolu i spadek testów sublimacyjnych.
W zespole niewydolności wątrobowokomórkowej zmniejsza się poziom proagulantów (protrombiny i fibrynogenu), albumin i cholesterolu.
Ryż. 8. Diagnostyka serologiczna ma na celu identyfikację antygenów i przeciwciał przeciwko wirusom.
Leczenie i zapobieganie wirusowemu zapaleniu wątroby typu D
Rozmnażanie się wirusów zapalenia wątroby typu D zachodzi tylko w obecności wirusów zapalenia wątroby typu B w organizmie pacjenta, dlatego leczenie choroby i środki zapobiegawcze są podobne jak w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Więcej o leczeniu i profilaktyce wirusowego zapalenia wątroby typu B przeczytasz w artykułach:
