אנטיביוטיקה רחבת טווח ניתנת לרוב לחולים. ההשפעה האנטי-מיקרוביאלית שלהם מכוונת לחיידקים, וירוסים, פטריות ופרוטוזואה. כיום, לרשות הרופאים עומד מספר עצום של אנטיביוטיקה. יש להם מקורות שונים, הרכב כימי, מנגנון של פעולה אנטי-מיקרוביאלית, ספקטרום אנטי-מיקרוביאלי ותדירות התפתחות עמידות לתרופות. סיווג האנטיביוטיקה עבר שינויים רבים מאז השימוש בהם בפרקטיקה הקלינית.
ישנן קבוצות שונות של אנטיביוטיקה. עם זאת, לכולם יש מאפיינים דומים:
הם אינם מפגינים השפעה רעילה ניכרת על הגוף.
יש להם השפעה סלקטיבית בולטת על מיקרואורגניזמים.
יצירת עמידות לתרופות.
המונח "אנטיביוטיקה" הוכנס ללקסיקון הפרקטיקה הרפואית מאז קבלת הפניצילין והכנסתו לפרקטיקה הרפואית ב-1942.
האנטיביוטיקה הראשונה התגלתה עוד בשנת 1929 על ידי המדען אלכסנדר פלמינג. הביוכימאי האנגלי ארנסט צ'יין היה הראשון שהשיג אנטיביוטיקה בצורתה הטהורה. ואז התחיל הייצור שלהם. ומאז 1940, אנטיביוטיקה כבר בשימוש פעיל לטיפול.
כיום מיוצרות יותר מ-30 קבוצות של תרופות אנטי-מיקרוביאליות. לכולם יש ספקטרום מיקרוביאלי משלהם ויש להם דרגות שונות של יעילות ובטיחות.
אורז. 1. בשנת 1945 זכו פלמינג, פלורי וצ'יין בפרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה "על גילוי הפניצילין והשפעותיו המרפאות במחלות זיהומיות שונות".
אורז. 2. התמונה מציגה את "העובש החיסכון" של פניצילין.
"כשהתעוררתי עם עלות השחר ב-28 בספטמבר 1928, בהחלט לא תכננתי לחולל מהפכה ברפואה עם גילוי החיידקים האנטיביוטיים או ההורגים הראשונים בעולם", כתב אלכסנדר פלמינג, האיש שהמציא את הפניצילין, ביומנו.
מי מייצר אנטיביוטיקה?
אנטיביוטיקה מסוגלת לייצר כמה זנים של חיידקים, פטריות ואקטינומיציטים.
בַּקטֶרִיָה
זנים Bacillus subtilis יוצרים bacitracin ו-subtilin.
Pseudomonas aeruginosa יש לו את היכולת ליצור כמה סוגים של פיוקומפונדים (pyocinase, pyocyanin וכו').
Bacilus brevis יוצר גרמיצידין וטירוטריקין.
Bacillus subtilis יוצר כמה אנטיביוטיקה פוליפפטידית.
Bacillus polimixa יוצר polymyxin (aerosporin).
Actinomycetes
Actinomycetes הם חיידקים דמויי פטריות. יותר מ-200 תרכובות אנטי-מיקרוביאליות בעלות תכונות אנטיבקטריאליות, אנטי-ויראליות ואנטי-פטרייתיות התקבלו מאקטינומיציטים.המפורסם שבהם: סטרפטומיצין, טטרציקלין, אריתרומיצין, ניומיצין וכו'.
ציור תאי חיידקים בצבעים שונים בהתאם לעובי התא הומצא בשנת 1884 על ידי הבקטריולוג הדני הנס כריסטיאן יואכים גראם. לשיטת הצביעה שלו היה תפקיד מרכזי בפיתוח סיווג החיידקים.
אורז. 6. בתצלום נראה מבנה דופן החיידקים של חיידקים גרם חיוביים (ימין) וגרם שליליים (שמאליים).
חיידקים גראם שליליים
לחיידקים הנראים אדומים או ורודים כשהם מוכתמים בגראם (גראם שלילי) יש דופן תא עבה ורב-שכבתית. הממברנה החיצונית של חיידקים גרם שליליים משמשת כהגנה מפני אנטיביוטיקה מסויימת - ליזוזים ופנצילין.בנוסף, החלק השומני של העלה החיצוני של הממברנה של חיידקים אלו פועל כאנדוטוקסינים, אשר כאשר הם חודרים לזרם הדם במהלך זיהום, גורמים לשיכרון חמור ולהלם רעיל.
חיידקים גראם חיוביים
לתאי חיידקים הנראים סגולים בצביעת גראם (גראם חיובית) יש דופן תא דק. הסדין החיצוני של הממברנה שלהם חסר שכבת שומנים - הגנה מפני תנאים שליליים. חיידקים כאלה נפגעים בקלות על ידי אנטיביוטיקה עם פעולה בקטריוסטטית וחומרי חיטוי.
אורז. 7. בתמונה נראה מריחה מוכתמת בגראם. נראים קוקי גרם חיוביים כחולים וחיידקים גרם שליליים ורודים.
קבוצות של אנטיביוטיקה ממקור סינתטי (תרופות כימיות)
חומרים המדכאים את הצמיחה והרבייה של חיידקים ממקור סינתטי נקראים נכון לא אנטיביוטיקה, אלא תרופות כימותרפיות. כיום יש 14 קבוצות. תרכובות כימיות אנטי-מיקרוביאליות נוצרו מאז תחילת המאה ה-20. עם זאת, מדענים השיגו הצלחה רבה בתחום זה מאז הצלחת הכימיה הסינתטית. הכימיקל הראשון סונתז על ידי פול ארליך ב-1907. זו הייתה תרופה לטיפול בעגבת סלווארסאן.
כיום, 90% מכלל התרופות הנמכרות בבתי המרקחת הן ממקור סינתטי.
אורז. 8. בתמונה יש Salvarsan או "Drug 606".התרופה נוצרה על ידי פול ארליך בניסיון ה-606. 605 ניסויים ליצירת תרופה כימית לטיפול בעגבת לא צלחו.
סולפונאמידים
קבוצה זו של תרופות כימותרפיות מיוצגת על ידי Norsulfazole, Sulfazine, Sulfadimezine, Sulfapyridazine, Sulfamono- ו- Sulfadimethoxins. אורוסולפן בשימוש נרחב בפרקטיקה אורולוגית. ביזפטול היא תרופה משולבת המכילה sulfamethoxazole ו trimethoprim.
תרופות מקבוצת הסולפונאמיד חוסמות יצירת גורמי גדילה בתא - כימיקלים מיוחדים הלוקחים חלק בתהליכים מטבוליים. השימוש בסולפנאמידים מוגבל בשל השפעתם במקביל על תאים אנושיים.
אנלוגים של חומצה איזוניקוטית ובסיסים חנקניים
אנלוגים של חומצה איזוניקוטית ובסיסים חנקן נמצאים בשימוש נרחב בטיפול בשחפת. תרופות בקבוצה זו: Phtivazid, Isoniazd, Metazide, Ethionamide, Prothionamide ו-PAS.
נגזרות של ניטרופורן
לנגזרות של ניטרופורן פעילות אנטי-מיקרוביאלית נגד חיידקים גראם-שליליים וגראם-שליליים, כלמידיה וטריכומונס. תרופות בקבוצה זו מוצגות Furacillin, Furazolidone ואחרים, כמו גם נגזרות של ניטרו-אימידאזול - מטרונידזול וטינידזול. הם חוסמים את תהליכי הסינתזה של מולקולות ה-DNA הבת.
קבוצת קווינולון/פלואורוקינול
תרופות בקבוצה זו פעילות נגד חיידקים גרם שליליים. הם מוצגים חומצה נלידיקסית, נגזרות quinolone tricarboxylic acid ונגזרות quinoxaline. כאשר תרופות אלו הוכנסו לתרגול הקליני, הן חולקו ל-4 דורות.הפעילות האנטי-מיקרוביאלית הגבוהה של פלואורוקינולים הובילה לפיתוח צורות מינון לשימוש מקומי - טיפות אוזניים ועיניים.
נגזרות אימידאזול
לנגזרות של אימידאזול (קלוטרימזול, קטוקונזול, מיקונאזול וכו') יש פעילות עוצמתית נגד פרוטוזואה ופטריות טפיליות. בשימוש נרחב עבור trichomoniasis, אמוביאזיס וזיהומים פטרייתיים. מטרונידזול מראה פעילות נגד הגורם הסיבתי של כיב קיבה וכיב תריסריון הליקובקטר פילורי.
נגזרות של הידרוקסיקווינולין
תרופות מקבוצה זו פעילות נגד חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים, לרבות זנים עמידים לאנטיביוטיקה. חלקם פעילים נגד פרוטוזואה (Hiniofor), אחרים - ביחס לפטריות דמויות שמרים מהסוג קנדידה (ניטרוקסולין).
קבוצות אנטיביוטיקה לפי מנגנון הפעולה המעכבת על מבני תאים שונים
לאנטיביוטיקה יש השפעה מזיקה על התא החיידקי. ה"מטרות" שלהם הן דופן התא, הממברנה הציטופלזמית, הריבוזומים והנוקלאוטיד.
אנטיביוטיקה המשפיעה על דופן התא
קבוצת תרופות זו מוצגת פניצילינים, צפלוספורינים וציקלוסרין.
פניצילינים הורגים תאים מיקרוביאליים על ידי עיכוב הסינתזה של פפטידוגליקן (murein), המרכיב העיקרי של ממברנות התא שלהם. אנזים זה מיוצר רק על ידי גידול תאים.
אנטיביוטיקה המעכבת את הסינתזה של חלבונים ריבוזומליים
הקבוצה הגדולה ביותר של אנטיביוטיקה המיוצרת על ידי אקטינומיציטים. היא מוצגת אמינוגליקוזידים, קבוצת טטרציקלין, כלורמפניקול, מקרולידים וכו.
סטרפטומיצין (קבוצה של אמינוגליקוזידים) יש השפעה אנטיבקטריאלית על ידי חסימת תת-היחידה הריבוזומלית 30S ושיבוש הקריאה של קודונים גנטיים, וכתוצאה מכך היווצרות פוליפפטידים מיותרים עבור החיידק.
טטרציקלינים לשבש את הקישור של aminoacyl-tRNA לקומפלקס הריבוזום-מטריקס, וכתוצאה מכך סינתזת חלבון על ידי ריבוזומים מדוכאת.
בחיידקים קטנים, טפילים תוך תאיים, טטרציקלינים מדכאים את החמצון של חומצה גלוטמית, התוצר ההתחלתי בתגובות מטבוליזם אנרגטי. Levomycetin, lincomycin ומקרולידים לדכא את תגובת הפפטידיל טרנספראז עם תת-היחידה הריבוזומלית 50 S, מה שמוביל להפסקת סינתזת החלבון על ידי תא החיידק.
אנטיביוטיקה המשבשת את תפקוד הממברנה הציטופלזמית
הממברנה הציטופלזמית ממוקמת מתחת לדופן התא והיא ליפופרוטאין (עד 30% שומנים ועד 70% חלבונים). תרופות אנטיבקטריאליות המשבשות את תפקוד הממברנה הציטופלזמית מיוצגות על ידי אנטיביוטיקה של פולין (ניסטטין, לבורין ואמפוטריצין B) ו פולימיקסין. אנטיביוטיקה של פוליאן נספגת על הממברנה הציטופלזמית של פטריות ונקשרת לחומר שלה ארגוסטרול. כתוצאה מתהליך זה, קרום התא מאבד מקרומולקולות, מה שמוביל להתייבשות תאים ומוות.
אנטיביוטיקה המעכבת RNA פולימראז
קבוצה זו מיוצגת על ידי rifampicins, אשר מיוצרים על ידי actinomycetes. Rifampin מעכב את הפעילות של RNA פולימראז תלוי DNA, מה שמוביל לחסימת סינתזת חלבון בעת העברת מידע מ-DNA ל-RNA.
אורז. 10. פגיעה בממברנה של תא חיידק על ידי אנטיביוטיקה מביאה למותו (מודלים ממוחשבים).
אורז. אחד עשר.התמונה מציגה את רגע סינתזת החלבון מחומצות אמינו על ידי הריבוזום (משמאל) ומודל תלת מימדי של הריבוזום של החיידק Haloarcula marismortui (מימין). הריבוזומים הם שלעתים קרובות הופכים ל"מטרה" של תרופות אנטיבקטריאליות רבות.
אורז. 12. התמונה מציגה את רגע הכפלת ה-DNA בחלק העליון ואת מולקולת ה-RNA בחלק התחתון. Rifampin מעכב את הפעילות של RNA פולימראז תלוי DNA, מה שמוביל לחסימת סינתזת חלבון בעת העברת מידע מ-DNA ל-RNA.
לאנטיביוטיקה השפעות שונות על חיידקים. חלקם עוצרים את הצמיחה של חיידקים (בקטריאליסטים), אחרים הורגים (פעולה קוטל חיידקים).
אנטיביוטיקה עם פעולת חיידקים
תרופות בקבוצה זו הורגות תאי חיידקים. אלו כוללים בנזילפניצילין, נגזרותיו הסינטטיות למחצה, צפלוספורינים, פלורוקינולונים, אמינוגליקוזידים, ריפמפיצינים.
אנטיביוטיקה בעלת אפקט בקטריוסטטי
תרופות בקבוצה זו עוצרות את הצמיחה של חיידקים. חיידקים שלא הגיעו לגודל מסוים אינם מסוגלים להתרבות ומתים במהירות, לכן ההשפעה הבקטריוסטטית שווה בעוצמתה להשפעה החיידקית. אנטיביוטיקה בקבוצה זו כוללת טטרציקלינים, מקרולידים ואמינוגליקוזידים.
אורז. 13. אלרגיות יכולות להתפתח לאנטיביוטיקה, כמו לתרופות אחרות. התמונה מציגה ביטויים שונים של אלרגיות (צורת עור).
בהתבסס על השפעתם על חיידקים, אנטיביוטיקה מחולקת לשתי קבוצות: ספקטרום רחב (חלק הארי של תרופות אנטי-מיקרוביאליות) וצר.
אנטיביוטיקה בספקטרום צר
א) בנזילפניצילין בעל פעילות נגד קוקוסים פיוגניים, חיידקים גרם חיוביים וספירוצ'טים.
ב) תרופות אנטי פטרייתיות ממקור טבעי ניסטטין, לבורין ואמפוטריצין B. הם פעילים נגד פטריות ופרוטוזואה.
אנטיביוטיקה בעלת טווח רחב
אנטיביוטיקה רחבת טווח פעילה נגד מגוון של חיידקים גרם שליליים וגרם חיוביים. לחלקם יש השפעה מזיקה על טפילים תוך תאיים - ריקטסיה, כלמידיה ומיקופלזמה. מוצגות אנטיביוטיקה רחבת טווח דור שלישי לצפלוספורינים, טטרציקלינים, כלורמפניקול, אמינוגליקוזידים, מקרולידים וריפמפיצין.
אורז. 14. צורות טבליות, תרחיפים וסירופים נמצאים בשימוש נרחב לילדים. לבני נוער - טבליות וקפסולות.
פניצילינים טבעיים נחשבים לאנטיביוטיקה בעלת ספקטרום צר. בנזילפניצילין ופנוקסיפניצילין נמצאים בשימוש הפעיל ביותר בפרקטיקה הרפואית. התרופות פעילות נגד חיידקים גראם חיוביים וקוקים.
איזוקסלפניצילינים
80-90% מהזנים של Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus) עמידים בפניצילין, שכן הם מסוגלים לייצר אנזימים (פניצילינאזות) המשמידים את אחד מהחלקים המרכיבים את המולקולה של כל הפניצילינים - טבעת הבטא-לקטם. מאז 1957, החל פיתוח של תרופות אנטיבקטריאליות חצי סינתטיות. מדענים פיתחו אנטיביוטיקה עמידה לפעולת האנזים סטפילוקוקלי (איזוקסלפניצילינים).התרופות האנטי-סטפילוקוקליות העיקריות ביניהן הן אוקסצילין ונפתצילין, הנמצאות בשימוש נרחב בטיפול בזיהומי סטפילוקוק.
פניצילינים עם קשת פעילות רחבה
פניצילינים עם ספקטרום מורחב כוללים:
אמינופניצילינים (לא הורגים את Pseudomonas aeruginosa),
קרבוקסיפניצילינים (פעילים נגד Pseudomonas aeruginosa),
ureidopenicillins (פעיל נגד Pseudomonas aeruginosa).
אמינופניצילינים (אמפיצילין ואמוקסיצילין)
תרופות בקבוצה זו פעילות נגד Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes ו
Streptococcus pneumoniae.
התרופות נמצאות בשימוש נרחב בטיפול בדלקות בדרכי הנשימה העליונות, בפרקטיקה של רופאי אף אוזן גרון, מחלות מערכת השתן והכליות, מערכת העיכול, לרבות בטיפול בכיב קיבה הנגרם מהליקובקטר פילורי ודלקת קרום המוח.
כמו אמינופניצילינים, תרופות בקבוצה זו יעילות נגד מספר זיהומים, כולל Pseudomonas aeruginosa ו-Klebsiella spp.
בפרקטיקה הרפואית כיום משתמשים בו בלבד אזלוצילין.
Carboxypenicillins ו ureidopenicillins נהרסים על ידי אנזימי סטפילוקוקלי בטא-לקטמאז.
תרכובות המהוות מעכבי בטא-לקטמאז (חומצה קלבולנית, סולבקטם וטזובקטם) יכולות להתגבר על אנזימים סטפילוקוקליים.פניצילינים המוגנים מפני הפעולה ההרסנית של האנזים הסטפילוקוקלי נקראים מוגנים מעכבים. הם מיוצגים על ידי Amoxicillin/Clavulanate, Ampicillin/Sulbactam, Amoxicillin/Sulbactam, Piperacillin/Tazobactam, Ticarcillin/Clavulanate. פניצילינים מוגנים מעכבים נמצאים בשימוש נרחב לטיפול בזיהומים של לוקליזציות שונות ומשמשים למניעת ניתוח לפני ניתוח בניתוחי בטן.
צפלוספורינים
הקבוצה הגדולה ביותר של אנטיביוטיקה היא צפלוספורינים. הם מכסים ספקטרום אנטי-מיקרוביאלי רחב, בעלי פעילות חיידקית גבוהה ועמידים מאוד בפני סטפילוקוקלי בטא-לקטמאז. צפלוספורינים מחולקים ל-4 דורות. לצפלוספורינים דור 3 ו-4 יש מגוון רחב של פעולה אנטי-מיקרוביאלית. חלוקה זו מבוססת על הספקטרום של פעילות אנטי-מיקרוביאלית ועמידות לבטא-לקטמאסות. Cephalosporins הורגים תאים מיקרוביאליים על ידי עיכוב הסינתזה של peptidoglycan (murein), המרכיב העיקרי של ממברנות התא שלהם.
מוצגים צפלוספורינים דור 3 Cefixime, Cefotaxime, Ceftriaxone, Ceftazidime, Cefoperazone, Ceftibuten וכו'. דור רביעי לצפלוספורינים - Cefepime ו Cefpirome.
היעילות הגבוהה של צפלוספורינים והאפקט הרעיל הנמוך הפכו את האנטיביוטיקה הללו לאחת הפופולריות ביותר מבין כל התרופות האנטי-מיקרוביאליות בשימוש קליני.
טטרציקלינים
השימוש בתרופות מקבוצת טטרציקלין מוגבל כיום. הסיבה לכך היא תופעות הלוואי של אנטיביוטיקה אלו והופעת מספר רב של מקרים של מיקרואורגניזמים עמידים לטטרציקלין. אנטיביוטיקה טבעית טטרציקלין ואנטיביוטיקה חצי סינתטית דוקסיציקלין כיום הם משמשים לכלמידיה, ריקטציוזיס, כמה מחלות המועברות מבעלי חיים לבני אדם (זונוזות) ואקנה חמורה.
אמינוגליקוזידים
אמינוגליקוזידים מובילים למוות של תאים מיקרוביאליים על ידי חסימת תת-היחידה הריבוזומלית 30S ושיבושים בקריאה של קודונים גנטיים, וכתוצאה מכך נוצרים פוליפפטידים מיותרים עבור החיידק. כאשר אמינוגליקוזידים מוכנסים לפרקטיקה הרפואית, נבדלים 4 דורות של אנטיביוטיקה מקבוצה זו.
הדור הראשון מיוצג על ידי Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Monomycin.
דור שני - גנטמיצין.
דור שלישי - Tobramycin, Amikacin, Netilmicin, Sizomycin.
דור IV - איספמיצין.
אמינודיקוסידים משמשים לטיפול במחלות קשות כמו מגיפה, שחפת, טולרמיה ועוד. יש להם תופעות לוואי מסוכנות, ולכן השימוש בהם בפרקטיקה הרפואית מוגבל (פגיעה בכליות, בעצבי השמיעה והפרן).
מקרולידים
מקרולידים הם האנטיביוטיקה הלא רעילה ביותר. יש להם רמה גבוהה של בטיחות והם נסבלים היטב על ידי מטופלים. תרופות בקבוצה זו מוצגות Erythromycin, Spiramycin, Josamycin ו- Midecamycin - אנטיביוטיקה טבעית ו Clarithromycin, Azithromycin, Midecamycin acetate ו-Roxithromycin - מקור חצי סינטטי.
מקרולידים נרשמים בעיקר לזיהומים הנגרמים על ידי קוקוסים גרם חיוביים וטפילים תוך תאיים - מיקופלזמה וכלמידיה, כמו גם לגיונלה.
ריפמפיצינים
ריפמפיצינים הם נגזרות חצי סינתטיות של אנטיביוטיקה טבעית ריפאמיצין, אשר מיוצר על ידי actinomycetes. אנטיביוטיקה נמצאת בשימוש נרחב לטיפול בשחפת וצרעת.ריפמפיצינים מעכבים את הפעילות של RNA פולימראז התלוי ב-DNA, מה שמוביל לחסימת סינתזת חלבון במהלך העברת המידע מ-DNA ל-RNA.
אורז. 15. התמונה מציגה את השימוש בשיטת דיפוזיה של דיסק לקביעת רגישותם של מיקרואורגניזמים לאנטיביוטיקה.
אורז. 16. התרשים מראה אזורים שבהם צמיחת מיקרואורגניזמים מעוכבת על ידי אנטיביוטיקה.
אורז. 17. בתמונה משמאל, מושבות חיידקים מראות עמידות לטבליות אנטיביוטיות. בצד ימין אין גידול סביב הטבליות, מה שאומר שהחיידקים רגישים לאנטיביוטיקה.
אורז. 18. במהלך חמש השנים האחרונות, שוק האנטיביוטיקה בפדרציה הרוסית יותר מהכפיל את עצמו. כמו שאומרים, יש ביקוש - יש היצע. ארונות התרופות הביתיים של הרוסים גדושים בתרופות אנטי-מיקרוביאליות. מיקרואורגניזמים הופכים עמידים יותר ויותר מדי שנה, מה שמצריך קורסים ארוכים יותר של טיפול ואנטיביוטיקה חדשה כדי להתגבר.
אנטיביוטיקה רחבת טווח היא חיילים אוניברסליים במאבק נגד פתוגנים רבים. סיווג האנטיביוטיקה עבר שינויים רבים מאז השימוש בהם בפרקטיקה הקלינית. ישנן קבוצות רבות של אנטיביוטיקה. עם זאת, כולם מאוחדים על ידי השפעה סלקטיבית בולטת על מיקרואורגניזמים והשפעה רעילה קלה על המאקרואורגניזם.
