הפטיטיס D (דלקת כבד דלתא) היא זיהום ויראלי אנתרופונוטי לחלוטין. נגיף ההפטיטיס D מסתובב רק באוכלוסיית האדם. המאגר ומקור ההדבקה הוא אדם חולה הנמצא בשלב האקוטי או הכרוני של המחלה גורם ההעברה הוא דם.
תנאי מוקדם להתפתחות זיהום D הוא נוכחות בגוף המטופל של נגיפי הפטיטיס B הנמצאים בשלב של שכפול, שכן הגורם הסיבתי של הפטיטיס D (HDV) אינו מסוגל לשכפול עצמאי. הוא משתמש בחלבון מנגיף הפטיטיס B (HBV) לתהליך זה. אנשים שיש להם נוגדנים נגד נגיפי הפטיטיס B אינם מקבלים צהבת D. חד-זיהום HDV אינו אפשרי.
חיסון נגד הפטיטיס B מגן מפני הפטיטיס D. הדבקה בבני אדם יכולה להתרחש באמצעות הדבקה בו-זמנית בשני וירוסים (קו-זיהום) או באמצעות זיהום-על של נשאי HBsAg. עם זיהום משותף, המחלה מסתיימת בהחלמה. עם זיהום-על, המחלה עוברת לעתים קרובות קורס כרוני עם התפתחות מוקדמת של שחמת כבד (40% או יותר בילדים ו-60 - 80% מהמבוגרים). הפטיטיס D נפוצה. על פי הערכות ארגון הבריאות העולמי, ישנם כ-25 מיליון בעולם.אנשים שנדבקו בשני וירוסים בו זמנית.
אורז. 1. עם זיהום-על, המחלה עוברת לעתים קרובות מהלך כרוני עם התפתחות מוקדמת של שחמת כבד (40% או יותר בילדים ו-60 - 80% מהמבוגרים).
וירוס הפטיטיס D
וירוס הפטיטיס D הוא החריג ביותר מבין שאר הנגיפים.
זהו הנציג היחיד של משפחת הלוויינים (הלוויינים) המשפיעים על בני אדם ובעלי חיים.
הוא נבדל בחוסר יכולתו ליצור באופן עצמאי חלבונים הדרושים לשכפול.
יש לו השפעה ציטופטית (הרסנית) ישירה על תאי כבד.
היסטוריה של גילוי
אנטיגנים של וירוס הפטיטיס D (אנטיגנים של דלתא) התגלו לראשונה על ידי M. Rizetto וחב' ב-1977 בגרעינים של תאי כבד (הפטוציטים) בחולים עם הפטיטיס B חמורה ביותר במהלך התפרצות המחלה בדרום אירופה בשיטת אימונופלואורסצנטי.
טקסונומיה של הפתוגן
הגורם הסיבתי של דלקת כבד דלתא הוא וירואיד הפטוטרופי המכיל RNA - וירוס פגום ולא מושלם מהסוג Deltavirus ממשפחת Togaviridae.
מִבְנֶה
נגיפים דלתא הם עגולים בצורתם, בקוטר של 28 - 43 ננומטר. מבחוץ, הנגיף מוקף במעטפת סופרקפסיד המכילה את אנטיגן HBs. במרכז (הליבה) יש RNA חד-גדילי ו-2 אנטיגנים דלתא (Dag).
גנום וירוס
הגנום של וירוס D מיוצג על ידי מולקולת RNA מעגלית חד-גדילית המורכבת מ-1700 נוקלאוטידים. הגנום קטן ביותר, מה שמסביר את הליקוי שלו - חוסר היכולת לשכפל באופן עצמאי. את התפקיד של "העוזר" ממלא וירוס הפטיטיס B.
שִׁעתוּק
שכפול של נגיפי דלתא מתרחש בגרעיני תאי הכבד רק בנוכחות נגיפי הפטיטיס B, המספקים לו חלבוני מעטפת פני השטח - HbsAg.
HbsAg מעודד את החדירה של HDV להפטוציטים, מכיוון שהווירונים עצמם אינם מסוגלים לעשות זאת עקב מחסור בפפטידים פרו-S1 ופרו-S2.
מבנה אנטיגני
ה-RNA של נגיף הדלתא מקודד לאנטיגן - הפוליפפטיד הספציפי לנגיף HDAg (האנטיגן של הנוקלאוקפסיד עצמו), המורכב מ-2 חלבונים: p27 (Dag-Large) ו-p24 (Dag-Small). אנטיגנים דלתא אינם מופיעים במידה הנדרשת על פני תאי הכבד ואינם משתתפים בתגובות חיסוניות של תאי T.
כדי ליצור את המעטפת החיצונית, פתוגנים משתמשים באנטיגן HBs. HDAg מופיע בגרעיני תאי הכבד בתום תקופת הדגירה ונמשך לאורך השלב החריף של המחלה. זיהוי אנטיגן הוא די קשה. השיטה לזיהוי שלו משמשת רק במעבדות מיוחדות מאוד.
נוגדנים נגד וירוסי HDV אינם פועלים כצפוי.
טיפוח
תהליך התרבות הנגיף נמצא כעת בפיתוח. בתנאי מעבדה, המחלה מתרבה בשימפנזים ובצ'אקים בצפון אמריקה.
קיימות
נגיף ההפטיטיס D עמיד מאוד בפני גורמים סביבתיים - חימום, הקפאה, הפשרה, חומצות, גליקוזידאז ואנזימי נוקלאז. נהרס בקלות על ידי פרוטאזות ואלקליות.
אורז. 2. מבנה HDV. 1 - HDV RNA, גנום וירוס. 2 - נוקלאוקפסיד של הנגיף. 3 - אנטיגן HBs.
הפטיטיס D מסוכנת מכיוון שכאשר נדבקים באנשים שיש להם HbsAg בסרום הדם שלהם, המחלה עוברת מהלך חמור, ויש שכיחות גבוהה של מחלות כרוניות והתפתחות שחמת כבד. כל אדם בכל מקום בעולם שאין לו נוגדנים נגד HBsAg בדם יכול לחלות בצהבת D.המחלה מתרחשת בצורה של התפרצויות נפרדות. לרוב צעירים נדבקים והזיהום מועבר במגע (מיני). האפידמיולוגיה של הפטיטיס D דומה לזו של הפטיטיס B.
התפשטות המחלה
על פי הערכות ארגון הבריאות העולמי, ישנם כ-25 מיליון אנשים בעולם שנדבקים בו זמנית בשני וירוסים.
יותר מ-20% מנשאי HbsAg ו-60% מהאנשים עם הפטיטיס כרונית (שכיחות גבוהה) רשומים בחלק ממדינות אפריקה (ניג'ר, קניה, הרפובליקה המרכז אפריקאית), ונצואלה, דרום איטליה, רומניה והאזורים הדרומיים של מולדובה.
10-19% מהנשאים של HbsAg ו-30-60% מהאנשים עם הפטיטיס כרונית (שכיחות ממוצעת) רשומים בחלק ממדינות אפריקה (סומליה, ניגריה, בורונדי ואוגנדה), בקליפורניה (ארה"ב), ברוסיה (טובה ויקוטיה) .
3 - 9% מהנשאים של HbsAg ו-10 - 30% מהאנשים עם הפטיטיס כרונית (שכיחות נמוכה) רשומים באתיופיה, ליבריה, ארה"ב, אסטוניה, ליטא, לטביה והחלק האירופי של רוסיה.
2% מהנשאים של HbsAg ו-10% מהאנשים עם הפטיטיס כרונית (שכיחות נמוכה מאוד) מדווחים במדינות מרכז וצפון אירופה, יפן, סין, אורוגוואי, צ'ילה, ארגנטינה, אוסטרליה ודרום ברזיל.
אורז. 3. התפשטות הפטיטיס D. שחור מציין אזורים אנדמיים, אפור מציין אזורים שבהם המחלה רשומה אצל אנשים בסיכון, ריבועים מציינים אזורים שבהם נרשמות התפרצויות מגיפה.
מאגר ומקור זיהום
המאגר ומקור הזיהום הוא אדם עם צורה חריפה או כרונית של זיהום, הן מהלך גלוי והן מהלך תת-קליני (אסימפטומטי) של המחלה. נגיף ההפטיטיס D מועבר רק דרך הדם.מנגנון המגע של העברת פתוגנים הוא העיקרי. ריכוז גדול מספיק של וירוסי דלתא נדרש לזיהום.
כיצד מועברת הפטיטיס D?
נגיפי דלתא מועברים באופן מלאכותי (במהלך הליכי אבחון וטיפול, מתן תרופות תוך ורידי, קעקועים וכו') ומסלולים טבעיים (מגע, מיני, אנכיים).
נוכחות HbsAg בדם היא תנאי מוקדם להתפתחות של דלקת כבד דלתא.
דלקת כבד D לאחר עירוי נרשמת כיום לעיתים רחוקות, והסיבה לכך היא הבדיקה הנרחבת של דם התורם לנוכחות HbsAg.
הנתיב המיני של התפשטות הזיהום מתממש לעתים קרובות באמצעות מערכות יחסים הומוסקסואליות והטרוסקסואליות. במקרה זה, זיהום-על מתרחש לרוב. הומוסקסואלים וזונות נמצאים בסיכון.
שידור אנכי של זיהום (מאם לילד) נרשם לעתים רחוקות. נגיפי דלתא חוצים את השליה אל העובר ומדביקים אותו. יילודים נדבקים מאם נגועה. הוכח כי פתוגנים אינם מועברים דרך חלב האם.
נרשמו מקרים של העברת זיהום בחיי היומיום באמצעות מיקרוטראומה ומגע מיני.
נגיפי הפטיטיס D מועברים במהלך הליכים רפואיים באמצעות מזרקים, מחטים ומכשירים רפואיים רבים שאינם מטופלים מספיק.
מקרים של זיהום דווחו בחולים ביחידות המודיאליזה ובמהלך עירויים של דם ומרכיביו.
וירוסים מועברים במהלך השתלת רקמות ואיברים.
העברת זיהום נצפה באמצעות שימוש בסמים תוך ורידי, קעקוע, פירסינג בגוף, ניקוב אוזניים ודיקור.
העובדה של העברת זיהום מחרקים מוצצי דם אינה מוכחשת.
זיהום משותף (הדבקה בו-זמנית בנגיפים B ו-D) שכיח יותר בקרב משתמשי סמים במזרקים ועם עירויים מסיביים. זיהום-על (זיהום של נשאי HbsAg) נצפה במהלך העברה פרנטרלית ומינית של הפטיטיס D.
גורמי סיכון וקבוצות
הפקרות, התמכרות לסמים, מגע מקצועי, עירויי דם, המודיאליזה הן נסיבות התורמות להתפשטות הזיהום. קבוצת הסיכון כוללת הומוסקסואלים וזונות, מכורים לסמים, עובדים רפואיים, חולי המודיאליזה וחולי המופיליה. ב-40% מהמקרים לא ניתן לקבוע את מקור הזיהום.
כאשר נדבקים בנגיפים של הפטיטיס B ו-D, פתוגנים חודרים במהירות לגרעיני ההפטוציטים. פגיעה בתא הכבד על ידי נגיפי הפטיטיס B אינה מתרחשת כתוצאה מהשפעה ציטופתוגני ישירה של הפתוגן, אלא כתוצאה מהשפעת קומפלקסים חיסוניים ציטוטוקסיים המערבים HLA (קומפלקס היסטו-תאימות). לנגיפים הפטיטיס D יש השפעה מזיקה ישירה על התא.
כתוצאה מזיהום משולב, המחלה קשה ומתמשכת לאורך זמן.
מבחינה קלינית, השילוב של 2 זיהומים מתרחש ב-2 גרסאות:
כאשר נדבקים בשני סוגי הנגיפים בו זמנית (קו-זיהום), המחלה ממשיכה בדרך כלל בצורה שפיר ומסתיימת בהחלמה. במקרה זה, רביית HDV מדכאת שכפול HBV.
כאשר חולה עם HbsAg (זיהום-על) נגוע בנגיף D, המחלה היא חמורה, ולעיתים קרובות מתועדות צורות פולמיננטיות עם תוצאה קטלנית.קיימת שכיחות גבוהה של כרוניות של התהליך הפתולוגי והתפתחות שחמת כבד (40% או יותר בילדים, 60 - 80% במבוגרים).
מבחינה היסטולוגית, כאשר בוחנים חומר של נתיחה וביופסיה בכבד, מתגלים אזורים מסיביים של נמק והצטברות טיפות קטנות של שומן. הסימן המורפולוגי של המחלה הוא נמק של הפטוציטים ללא תגובה דלקתית בולטת.
כאשר נדבקים בוירוסי דלתא, המחלה מתפתחת בצורה חריפה. מהלך, תכונות הטיפול והפרוגנוזה שלו תלויים בסוג הזיהום - זיהום משותף או זיהום על. בכל מקרה, המחלה מפתחת נזק חמור לכבד.
תסמינים של הפטיטיס D במהלך זיהום משותף
לעתים קרובות נרשמה זיהום משותף בקרב מכורים לסמים. המחלה חמורה יותר מאשר עם הפטיטיס ויראלית B. תקופת הדגירה נמשכת בין 1.5 ל-6 חודשים (בממוצע 50 - 90 ימים).
התקופה הפרה-איקטרית קצרה (3 - 5 ימים), המחלה חריפה עם סימפטומים של שיכרון חמור, טמפרטורת גוף גבוהה, הקאות חוזרות ונשנות וכאב נודד במפרקים גדולים.
עם הופעת צהבת, התסמינים של שיכרון מתגברים, השתן הופך לכהה, הצואה הופכת לצבע של "מרק", החולה מוטרד לעתים קרובות מכאבים עזים בהיפוכונדריום הימני, וחום מתרחש תוך 3-5 ימים. . הכבד והטחול מתרחבים. מתפתחת תסמונת בצקת-אסציטית. לאחר 2 - 4 שבועות מתחילת התקופה האיקטרית, מחצית מהחולים חווים עלייה חוזרת בטרנסמינאזות בסרום, כאב מוגבר בהיפוכונדריום הימני ושיכרון מוגבר.ההנחה היא שתסמינים ראשוניים קשורים לשכפול HBV, ותסמינים חוזרים של הידרדרות במצב החולה קשורים לשכפול HDV.
מהלך הזיהום שפיר יחסית, תקופת ההחלמה ארוכה. ב-1/3 מהמקרים מתפתחת צורה כרונית של המחלה.
אורז. 6. צהבת עקב הפטיטיס.
תסמינים של הפטיטיס D במהלך זיהום-על
כאשר מתרחשת זיהום דלתא בחולים שהם נשאים של HbsAg, המחלה הופכת במהירות לחמורה, שכן נגיפי הפטיטיס D מתרבים באופן אינטנסיבי בנוכחות HBV. בנשאים בריאים של HbsAg ובחולים עם הפטיטיס B כרונית, במהלך זיהום-על, נצפית הידרדרות מהירה במצב הכללי. במקרה של התפתחות של הפטיטיס פולמיננטי, שיעור התמותה מגיע ל-20%.
אורז. 7. צורה פולמיננטית של הפטיטיס.
דלקת כבד כרונית D
הפטיטיס D הופכת לכרונית ב-50-70% מהמקרים. אין תסמינים קליניים האופייניים רק לצורה הכרונית של המחלה. בדומה לדלקת כבד כרונית אחרת, הסימנים הקליניים הבאים נרשמים בחולים: חולשה, אובדן תיאבון, צמרמורות חסרות מוטיבציה הנמשכות 1 - 3 ימים ללא תסמיני קטרראל, פורפורה כבדית, "כפות ידיים" בכבד ו"כוכבים" על העור של החצי העליון של הגוף, דימום מוגבר (הקשור להפרה של מערכת קרישת הדם), הגדלה של הטחול והכבד, התפתחות של תסמונת בצקתית-מישטת (הקשורה להפרה של ניקוי רעלים ותפקוד חלבון-סינתטי של הכבד). בכולסטזיס כרונית מציינים צהבת חמורה, פיגמנטציה וגרד של העור, קסנתומה, הפרעות דיספפטיות, הגדלה של הכבד והטחול.
במקרים חמורים של דלקת כבד כרונית, רקמת חיבור צומחת באופן פעיל בדרכי השער ובפרנכימה של הכבד, ומתפתחת שחמת. הכבד גדל, מתעבה והופך כואב. חילוף החומרים של הורמוני המין מופרע, המתבטא באמנוריאה, גינקומסטיה וירידה בחשק המיני. שחמת כבד מתפתחת במקרים חמורים של המחלה ב-40% מהילדים וב-60 - 80% מהמבוגרים. נזק חמור לכבד גורם לתמותה גבוהה.
האינדיקטורים הבאים מצביעים על הפרה של תפקוד החלבון-סינתטי של הכבד: היפואלבומינמיה, רמות מוגברות של גמא גלובולינים, ירידה ברמות תימול ובדיקות סובלימט. רמת הבילירובין והטרנסמינאזות עולה.
מציינים שינויים בפרמטרים אימונולוגיים: הרמה והפעילות התפקודית של לימפוציטים T יורדים, יכולת ייצור האינטרפרון של לימפוציטים יורדת. נוצרת תגובה חיסונית כנגד תוצרי הרס תאי הכבד.
הפטיטיס D כרונית יכולה להתרחש עם התקדמות איטית (מעל 10 שנים או יותר), התקדמות מהירה (משנה עד שנתיים) או עם מהלך יציב יחסית.
אורז. 8. במקרים חמורים של דלקת כבד כרונית, רקמת חיבור צומחת באופן פעיל בדרכי השער ובפרנכימה של הכבד, ומתפתחת שחמת האיבר.
אבחון הפטיטיס D מבוסס על שיטות מחקר במעבדה. הקשר של HDV ו-HBV בהפטיטיס D מציע פרופילים סרולוגיים שונים של זיהום. אבחון סרולוגי של הפטיטיס D מכוון לזהות אנטיגנים לנגיפים של הפטיטיס D (HDAg), HDV RNA, נוגדנים אימונוגלובולינים בדרגות M ו-G (אנטי-HDV IgM ואנטי-HDV IgG).אנטיגנים מתגלים ברקמת הכבד ובנסיוב הדם, נוגדנים - בסרום הדם באמצעות ELISA ו-RIA.
HDV RNA, HDAg ו-anti-HDV IgM הם סמנים של שכפול ויראלי.
Anti-HDV IgG מופיע במהלך תקופת ההחלמה ומעיד על זיהום קודם.
אנטיגנים לנגיף דלתא
אנטיגנים לנגיף הדלתא מופיעים בגרעיני ההפטוציטים בתום תקופת הדגירה (10 - 12 הימים הראשונים של המחלה) ונמשכים לאורך השלב החריף של המחלה. השיטה לקביעתן מורכבת למדי ומתבצעת רק במעבדות מיוחדות במיוחד.
נוגדנים לנגיף דלתא מסוג M
Anti-HDV IgM מופיע בסרום הדם 10 עד 15 ימים לאחר הופעת הביטויים הקליניים של המחלה. הם מצביעים על פעילות התהליך הזיהומי. רמתם גבוהה למדי בתקופת השכפול הנגיפי, ויורדת משמעותית במהלך תקופת ההפוגה. עלייה מתמשכת וממושכת בריכוז של IgM נגד HDV מצביעה על כרוניות של התהליך הזיהומי.
נוגדנים לנגיף דלתא מסוג G
Anti-HDV IgG מופיע בסרום הדם 2-11 שבועות לאחר הופעת המחלה ולאחר מכן קיים בנסיוב הדם במשך זמן רב.
HBsAg ואנטי-HBc
עם זיהום בו-זמני עם וירוסים B ו-D (קו-זיהום), HBsAg, HbeAg ואנטי-HBc מזוהים בסרום הדם של המטופל.
זיהוי RNA של וירוס דלתא
RNA ויראלי מופיע בדם לאחר 2-3 שבועות של מחלה והוא הסמן האבחוני הראשון של המחלה. חשיבות מיוחדת מיוחסת לניתוח זה במקרים של התפתחות של הפטיטיס סרונגטיבית D. מערכות בדיקה מודרניות יכולות לזהות בין 10 ל-100 עותקים/מ"ל.
תכונות של אבחון סרולוגי לזיהום משותף
מאחר שכפול HDV מתרחש רק בעזרת וירוס עוזר B, במקרה של זיהום משולב בו זמנית (קו-זיהום), שכפול HBV מתרחש תחילה. בהמשך, שכפול של נגיפי דלתא מדכא את שכפול נגיפי הפטיטיס B ורמת ה-HBsAg בסרום הדם ורמת ה-HbeAg בגרעיני ההפטוציטים מתחילה לרדת. ירידה בטיטר אנטי-HBc יוצרת קשיי אבחון.
במקרה של זיהום-על, אנטי-HDV IgG מתחיל להתגלות כבר בתקופה החריפה של המחלה, הטיטר שלהם עולה על 1:1000. בדיקה סרולוגית זו מהווה קריטריון אבחון מעבדתי לאבחנה מבדלת בין זיהום משותף לזיהום-על.
תכונות של אבחון סרולוגי בזיהום דלתא כרוני
בהפטיטיס D כרונית, אנטיגנים ו-RNA של הנגיף מתגלים בסרום הדם במשך זמן רב.
ברוב המקרים, המחלה מאופיינת בהיעדר סמנים לשכפול HBV פעיל (אנטי-HBc IgM ו-HbeAg) על רקע אינדיקטורים לשכפול HDV פעיל (אנטיגן דלתא ואנטי-HDV IgM).
בחלק קטן מהמקרים של זיהום דלתא כרוני, נרשמים סמנים של שכפול פעיל של שני סוגי וירוסים.
בדיקות דם ביוכימיות
התפתחות תסמונת ציטוליזה מסומנת על ידי רמה מוגברת של טרנסמינאזות (ALT ו-AST), הנצפית בימים 15-32 של המחלה. מחוון פעילות ALT חורג ממדד פעילות AST.
בתסמונת cholestasis, יש רמה מוגברת של בילירובין וכולסטרול כולל, פוספטאז אלקליין וגלוטמיל טרנספפטידאז.
התפתחות תסמונת דלקת מזנכיאלית מתבטאת בעלייה ברמת האימונוגלובולינים, עליה בתימול וירידה בבדיקות סובלימטיות.
בתסמונת אי ספיקת כבד יורדת רמת הפרואגולנטים (פרוטרומבין ופיברינוגן), אלבומין וכולסטרול.
