Патогенезата на HIV инфекцията е сложна и разнообразна. Механизмите и особеностите на развитието на болестта все още се изучават. HIV инфекцията е бавно прогресиращо заболяване с развитие на имунен дефицит. Основните пътища на предаване са полов, парентерален и трансплацентарен.
ХИВ се причинява от вируси, които заразяват имунокомпетентни клетки.В определен стадий на заболяването организмът губи способността си да се предпазва от инфекции и пациентът започва да развива тежки бактериални, гъбични, вирусни, протозойни и паразитни заболявания, неопластични и автоимунни процеси, което неизменно води до смърт на пациента. .
Ориз. 1. Снимката показва вириони на HIV: отляво е незрял вирион (нуклеокапсидът все още не е структуриран, а външната обвивка е широка и разхлабена), отдясно са зрели вириони (нуклеокапсидът е придобил формата на пресечен конус , а външната обвивка е станала тънка и плътна). На снимката вдясно се виждат ясно рецепторни образувания, наподобяващи гъби на външен вид.
Клетки, които ХИВ атакува
С голяма консистенция и в огромни количества ХИВ при болен човек се намира в кръвта, лимфоидната тъкан, вагиналния секрет, спермата, церебралната течност, мозъка и вътрешните органи; в малки концентрации може да се намери в слюнката, слъзната течност, потните жлези секрети, урина, изпражнения и кърма. Но концентрацията на инфекциозен материал в достатъчни количества за инфекция се съдържа в кръвта, спермата и вагиналния секрет на пациента.
В кръвната плазма вирионът (патогенът се нарича вирус по време на престоя си в заразена клетка) живее около 8 часа. В рамките на 6 часа половината от тях умират. Продължителността на престоя на вирионите в други среди е с порядък по-малка.
Какви клетки заразяват ХИВ вирионите?
С потока на кръвта и лимфата, ХИВ вирионите се движат из тялото и след като се доближат до клетки, които имат основните CD4 вирусни рецептори на повърхността си (Т-хелпери, макрофаги, моноцити и фоликуларни дендритни клетки), те се свързват с тях чрез гликопротеин gp120.
Вирусите на имунната недостатъчност имат тропизъм към корецепторите CXCR4 и CCR, макрофагите, фоликуларните дендритни клетки и микроглиалните клетки имат такива рецептори. Вече е създадено лекарство, което блокира рецепторите CCR5. Маравирок. Разработени са лекарства, които блокират CXCR4 рецепторите и са подложени на клинични изпитвания.
⁕Корецепторите са допълнителни рецептори, които също са способни да се свързват със сигнализираща молекула.
В допълнение към CD4 Т-лимфоцитите, макрофагите и моноцитите, ХИВ засяга и други клетки: алвеоларни макрофаги на белите дробове, интраепидермални макрофаги - клетки на Лангерханс, олигодендроцити и астроцити на мозъка, епителни клетки на червата и шийката на матката.
ХИВ прониква в тимуса и стволовите клетки на костния мозък, което води до нарушаване на процесите на възпроизвеждане, диференциация и узряване на Т-лимфоцитите.
Тялото на заразен пациент произвежда до 10 милиарда вириони на ден. Инфекцията в продължение на 10 години води до пълно изчерпване на CD4 клетките и развитие на СПИН.
Ориз. 2. ХИВ (обозначен в жълто) инфектира имунна клетка.
Основната цел на HIV инфекцията са Т-хелперните клетки (Т4 лимфоцити, CD4 лимфоцити), които носят огромен брой CD рецептори. Когато HIV вирионите проникнат в клетката, Т-хелперните клетки стават основното място за производство на вируса и постоянен източник на инфекция. В резултат на взаимодействие с вируси Т-лимфоцитите умират и се разпадат на отделни фрагменти, които впоследствие се фагоцитират от макрофаги или се унищожават от Т-убийци.Постепенното изчерпване (намаляване на нивото) на Т4 лимфоцитите води до рязко намаляване на имунитета, когато тялото престане да се съпротивлява на инфекцията. Когато броят на лимфоцитите Т4 в кръвния серум е под 200 на 1 ml (нормата е от 600 до 1900 клетки на 1 ml), се развива синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН). Периодът от момента на заразяване до началото на развитието на СПИН е около 10 години. Опортюнистични инфекции и злокачествени тумори, които се развиват през този период, причиняват смъртта на пациента.
Намаляването на броя на Т-хелперните клетки по време на HIV инфекцията води до постепенно и неизбежно разрушаване на имунната система.
Промени в качеството на Т хелперните клетки
Проникването на HIV вириони в Т-хелперните клетки води не само до намаляване на техния брой, но и до развитие на качествени аномалии. CD4 лимфоцитите губят способността да разпознават антигени (чужди вещества), губят способността си да образуват синцитии (общности от клетки) и да произвеждат лимфокини, да взаимодействат с В-лимфоцитите и броят на интердейкин-2 рецепторите на тяхната повърхност намалява.
Ориз. 3. Снимката показва Т-лимфоцит, засегнат от ХИВ. На повърхността му се виждат удължени структури, образувани от хиперпродукцията на gp120 протеини.
Т-клетъчни взаимодействия по време на HIV инфекция
Пълният имунен отговор се предизвиква от 3 вида клетки: Т и В лимфоцити и макрофаги. При липса на поне една от клетъчните популации се формира непълен имунен отговор. При ХИВ инфекцията има изразена непълноценност на компонентите на Т-хелперите и макрофагите.
Чрез съотношението на Т-хелперите към Т-супресорите може да се прецени състоянието на човешката имунна система.
Т помощни клетки укрепване на имунния отговор.Те активират Т-клетки убийци, моноцити, В-лимфоцити и NK-клетки, които или директно контактуват с вируси, освобождавайки цитокини, или индиректно (хуморално) чрез антитела (произведени от В-клетки). CD4 корецепторните молекули са разположени на повърхността на Т хелперните клетки. Намаляването на броя на тези клетки води до намаляване на цитотоксичната активност на Т-клетките убийци, което означава, че броят на унищожените клетки, заразени с HIV, намалява. Тялото губи контрол върху развитието на инфекциозни заболявания и неопластични процеси.
Т клетки убийци (от английски убиец- убиец) или CD8 Т лимфоцитите унищожават клетките, засегнати от вируси и бактерии, чрез цитолиза. Те секретират набор от хемокини (потискащи фактори), които предотвратяват възпроизвеждането на ХИВ чрез блокиране на корецепторите му. Пролиферацията (увеличаването на броя) на Т клетките убийци и тяхното активиране зависи от Т хелперните клетки. В допълнение, Т-клетките убийци са засегнати от ХИВ, което води до намаляване на техния брой.
Т-супресори или Т-регулаторни клетки (от англ регулаторен - регулиране) контролират силата и продължителността на имунния отговор - регулират функциите на Т-хелперните и Т-клетките убийци, потискат репликацията на ХИВ. За да потиснат (потиснат) имунния отговор, супресорните Т клетки освобождават цитокини. Чрез взаимодействие с CD86 рецепторите на дендритни клетки, те инхибират (ограничават) функцията на Т клетъчно активиране от дендритни клетки.
Ако броят на Т-супресорите е по-висок от Т-хелперите, тогава се развива имунодефицит, което води до развитие на инфекциозни заболявания и растеж на злокачествени новообразувания.
Ако техният брой е намален по отношение на Т-хелперните клетки, тогава имунната система получава неограничена способност да реагира, включително срещу собствените си клетки и тъкани, което се проявява с развитието на автоимунни и алергични процеси.
Колкото по-нисък е броят на Т-хелперите в кръвта на пациента, толкова по-нисък е индексът CD4/CD8. Обикновено той е 1,5 - 2,5, индекс по-малък от 1 показва развит имунен дефицит. При СПИН стойността на индекса е значително по-малка от единица. Важно е броят на Т-хелперите да е по-голям от Т-супресорите.
Ориз. 4. На снимката вляво е нормален Т-лимфоцит, вдясно е Т-лимфоцит, заразен с HIV. Виждат се множество мехурчета, между които са се появили новообразувани вируси (малки заоблени образувания).
Ориз. 5. Снимката показва момента на контакт между Т-хелпера и Т-убиеца.
В-лимфоцитите или В-клетките осигуряват хуморален имунитет. Свързвайки се с антиген или получавайки сигнал от Т клетки, някои В клетки се трансформират в плазмени клетки и произвеждат имуноглобулини (антитела) от всички класове, но най-вече IgA и IgG, интерлевкин-6, TNF-a и лектин. Изследователите са открили, че ХИВ активира и В-лимфоцитите. Още на 4-ия ден след инфекцията се записва пикът на узряване и диференциация на В-клетките (до 10 дни при нормални условия). С течение на времето има изчерпване на всички функции на В клетките. Смята се, че причината за това до голяма степен се дължи на инфекцията на тези клетки от цитомегаловируси и вируси на Epstein-Barr.
Активирането на В-клетките с течение на времето води до повишено производство на имуноглобулини с отслабена вируснеутрализираща функция.Появяват се антитела срещу Т-лимфоцитите, което спомага за намаляване на броя им. Развиват се автоимунни процеси. Като част от антивирусните антитела и антигени, ХИВ вирионите се разпространяват в тялото, заразявайки чувствителните клетки.
Ориз. 6. Микроснимка на В лимфоцити. Снимката е направена под електронен сканиращ микроскоп.
Вирусите на имунната недостатъчност инфектират макрофагите (клетки на ретикулоендотелната система). На тяхната повърхност има по-малко CD4 рецептори, отколкото на хелперните Т клетки, така че те умират по-бързо. HIV има афинитет към интраепидермалните макрофаги - Лангерхансови клетки, които се намират в зародишния слой на епидермиса. Тези клетки са способни на фагоцитоза, мигрират от епидермиса към дермата и след това към регионалните лимфни възли, където се трансформират в дендритни клетки и се включват в процеса на образуване на имунни реакции - т.е. доставят антигена на лимфните възли. тъкан с последващо иницииране на клетъчен и хуморален имунен отговор.
Инфектираните макрофаги отделят цитокини: интерлевкин-1 и тумор некрозисфактор, чието повишено количество отключва апоптоза - програмирана клетъчна смърт.
Ориз. 7. Снимката показва момента на проникване на вируси в макрофага.
Ориз. 8. Т лимфоцитите атакуват раковата клетка
Ориз. 9. Снимката показва макрофаг, „натъпкан“ с вирусни частици (тъмни зони).
Моноцитите са най-активните фагоцити в периферната кръв. По време на ХИВ инфекцията те се заразяват с вируси, което в крайна сметка води до смъртта на тези клетки.Моноцитите, подобно на Т-лимфоцитите и макрофагите, са резервоар на ХИВ; те запазват своята антимикробна функция, но има загуба на способност за хемотаксис, цитотоксичната активност и способността за производство на интерлевкин-1 са намалени.
Ориз. 10. На снимката клетките на имунната система са моноцити. Те са големи мононуклеарни левкоцити. Ядрото в клетките е разположено ексцентрично (на снимката изглежда като тъмно петно). В цитоплазмата има много лизозоми.
Дендритните клетки играят важна роля при формирането на хуморален и клетъчен антивирусен имунитет. Огромен брой от тях се намират в лимфоидната тъкан.
Те стимулират имунния отговор от Т-лимфоцитите, като им представят уловени антигени, контролират диференциацията на Т-лимфоцитите и регулират силата на имунния отговор чрез активиране или потискане. Дендритните клетки поемат различни антигени, използвайки реакцията на пиноцитоза (поемане) или индиректно чрез рецептори. Тези клетки се намират в големи количества в дебелината на чревната лигавица, субмукозния слой на респираторния, урогениталния и стомашно-чревния тракт - навсякъде, където лигавицата влиза в контакт с външната среда.
Ориз. 11. На снимката вляво интраепидермалните макрофаги (Лангерхансови клетки) са подвид на дендритни клетки. На снимката вдясно дендритните клетки имат множество разклонени мембранни процеси.
Ориз. 12. Снимката показва момента на сканиране на информация от Т-лимфоцит (розов цвят) от повърхността на дендритна клетка. На снимката вдясно в долния ляв ъгъл е лимфоцит, в центъра е дендритна клетка.
NK лимфоцитите (NK клетки, естествени клетки убийци) са важна част от клетъчния вроден имунитет. Това са големи гранулирани лимфоцити. Те имат способността да увреждат туморните клетки и клетките, заразени с вируси. При HIV-инфектирани пациенти техният брой не се променя, но поради имунни нарушения (клетките не получават необходимите адекватни стимули) тяхната функционална активност намалява.
Ориз. 13. На снимката имунна NK клетка е разположена между две туморни клетки.
Патогенеза на увреждане на лимфоидната тъкан по време на HIV инфекция
Вирусната репликация протича най-интензивно във вторичните лимфоидни органи: лимфни възли, далак, натрупвания на лимфоидна тъкан в лигавиците на дихателните, пикочно-половите и храносмилателните пътища, където се намират активирани и покойни CD4 лимфоцити, макрофаги и фоликуларни дендритни клетки. Т-лимфоцитите на паметта са основният резервоар и източник на ХИВ.
⁕ Първичните лимфоидни органи включват тимуса и костния мозък.
Най-интензивното размножаване на вирусите се наблюдава в лимфоидната тъкан на червата. Т-клетките на паметта съдържат голям брой CD4 рецептори и CCR5 корецептори, което ги прави уязвими към HIV. Броят на Т-клетките на паметта е 100 - 1000 пъти по-висок от броя на клетките в периферната кръв. В лимфоидната тъкан на червата те са около 70%, докато в периферната кръв - 11,7%, а в тъканите на лимфните възли - 7,9%. Репликацията на HIV в чревната лимфоидна тъкан е с 1-2 порядъка по-висока, отколкото в кръвния серум.Под въздействието на HIV инфекцията се увеличава пропускливостта на лигавицата за грам-отрицателни бактерии, които, прониквайки в кръвта, причиняват хиперактивиране на адаптивния и вроден имунитет.
⁕ Т-клетките на паметта (един от видовете лимфоцити) съхраняват информация за предишна среща с антигени и при повторна среща реакцията за унищожаване на патогена се извършва за по-кратко време.
Репликацията на HIV и тяхното постоянно имунно активиране води до разрушаване на тъканите на вторичните лимфоидни органи и прекомерно натрупване на колаген, което завършва с развитието на фиброзна тъкан, предимно в лимфните възли. Броят на стромалните и дендритни клетки, които са източник на интерлевкин-7, необходим за предотвратяване на апоптозата - програмираната смърт на наивни Т-лимфоцитни клетки - намалява.
⁕ Всички Т-клетки (зависими от тимуса клетки) произхождат от хематопоетични стволови клетки от червен костен мозък. В тимуса те претърпяват диференциация и придобиват Т-клетъчни рецептори. Някои от тези клетки, които никога преди това не са участвали в процеса на разпознаване на антигени, се наричат наивни Т-лимфоцити. Те образуват запас от дълголетни клетки.
Основният резервоар на ХИВ е лимфоидната тъкан.
Ориз. 14. Снимката показва процеса на размножаване на ХИВ (образуване на вириони).
Когато напускат клетката, вирионите улавят част от външната клетъчна мембрана (вижда се „кракът“ на вириона). При незрелите вириони нуклеокапсидът е неструктуриран (изглежда като черен полукръг). Капсидът на зрелия вирион има форма на конус с пресечен връх.
Патогенеза на увреждане на мозъка при HIV инфекция
ХИВ засяга не само клетките на имунната система, но и клетките на нервната система:
Разтворимият вирусен протеин gp120 е невротоксичен;
ХИВ засяга всяка стотна невроглиална клетка (в периферната кръв - всяка десетхилядна), което се дължи на репликацията на ХИВ и експресията на генома. Засегнатите клетки причиняват развитие на функционални и трофични увреждания на невроните и мозъчната тъкан, което води до СПИН деменция (деменция), функционални и морфологични промени в гръбначния мозък и периферната нервна система;
ХИВ уврежда мозъчните клетки, антивирусните антитела и сенсибилизираните лимфоцити;
опортюнистични инфекции и неопластични процеси също водят до увреждане на мозъка.
Ориз. 15. Снимката показва част от мозъка на пациент с HIV енцефалит.
Прониквайки в човешкото тяло, ХИВ вирионите се разпространяват чрез кръвта и лимфата в тялото и се свързват здраво с клетките, които имат CD4 рецептори и корецептори CXCR4 и CCR5 на тяхната повърхност (мембрана).
След сливането вирионите проникват в клетката. Отсега нататък те се наричат вируси. Вътре в клетката вирусната РНК се освобождава от капсида. С участието на обратна транскриптаза на базата на едноверижна РНК се осъществява синтеза на ДНК. Новосинтезираната ДНК се интегрира в хромозома в ядрото на целевата клетка. Отсега нататък се нарича провирус.
След това с помощта на ензими на провирусната матрица се синтезират нови вирусни РНК молекули, както и структурни и регулаторни протеини, които извършват сглобяването и размножаването на вирионите. Синтезът на нови ХИВ РНК молекули е сложен.
След репликация на РНК вирионите се сглобяват в цитоплазмата на клетката.
Зрелите вириони изпъпват от клетката, като улавят някои от протеините на клетъчната мембрана, за да изградят външната си обвивка.
Активирането и усилването на провирусната репликация е ключова връзка в патогенезата на ХИВ инфекцията
Вирусната ДНК, вградена в клетъчна хромозома, се нарича провирус. Синтезът на нови вирусни РНК молекули, както и структурни и регулаторни протеини, които извършват сглобяването и размножаването на вирионите, се случва, когато Т-лимфоцитите се активират. В неактивно състояние латентната фаза или фазата на носител може да продължи от няколко месеца до 10 години. Състоянието на пациента през този период остава задоволително, но в кръвта се появяват антитела срещу HIV. Трябва да помним, че вирусът се размножава постоянно. Но вирусният товар се увеличава постепенно и идва моментът, когато болестта започва да се проявява.
Активирането на Т-лимфоцитите става при техния контакт с антиген-представящи клетки, разположени в лимфоидната тъкан. Основните активиращи фактори са антигени, клетъчни транскрипционни фактори, цитокини, различни видове трансактиватори и др. Вирусите, разположени на повърхността на фоликуларните дендритни клетки, също насърчават вирусната репликация.
Различни кофактори ускоряват репликацията на вируса:
суперинфекция с херпесни вируси и микоплазмена инфекция,
чувствителна сперма от множество сексуални партньори,
токсични вещества - лекарства и лекарства,
терапевтична или екологична имуносупресия.
Ориз. 17. Много зрели вириони са готови да заразят други клетки.
Има няколко причини за смъртта на клетки, съдържащи CD4 рецептори. Основните са апоптозата и хиперактивирането на имунната система в отговор на въвеждането на вируси. Особено негативни последици се наблюдават в резултат на смъртта на Т-хелперните клетки, Т-лимфоцитите на паметта и дендритните клетки.
Апоптозата е регулиран процес на програмирана клетъчна смърт. По време на апоптозата клетката се разпада на отделни части - апоптични тела, заобиколени от плазмена мембрана. Унищожените клетъчни частици се фагоцитират от макрофаги. Целият процес продължава от 1 до 3 часа. При СПИН някои Т-хелперни клетки се унищожават в резултат на взаимодействие с ХИВ, а някои се унищожават в резултат на апоптоза, тъй като вирусите не са в състояние да унищожат огромен брой от тези клетки. Основните клетки убийци по време на инфекциозния процес са Т клетките убийци.
В резултат на образуването на кръстосани антитела по време на HIV инфекция по време на имунни реакции, сенсибилизираните клетки убийци също унищожават неинфектираните Т клетки.
Протеините, които осигуряват връзката на ХИВ с прицелните клетки (gp120), циркулират в кръвта в свободно състояние и се свързват с клетки, които имат CD4 рецептори на мембраната си, в резултат на което здравите клетки са засегнати заедно със заразените.
В допълнение, протеинът gr120 е подобен на редица други клетъчни рецептори в човешкото тяло, които също се атакуват от антитела. В резултат на тези реакции се потиска биосинтезата на много биологично активни вещества (регулатори на растежа на тъканите, хормони и др.), Което води до пълно изчерпване на тялото на пациента.
Ориз. 18. По време на апоптозата клетката се разпада на отделни части - апоптотични тела, заобиколени от плазмена мембрана.
Ориз.19. Етапи на клетъчна смърт по време на апоптоза.
Ориз. 20. Клетъчните остатъци се абсорбират от макрофагите.
