HIV-infektion patogeneesi on monimutkainen ja monipuolinen. Taudin kehittymisen mekanismeja ja piirteitä tutkitaan edelleen. HIV-infektio on hitaasti etenevä sairaus, johon kehittyy immuunipuutos. Seksuaalinen, parenteraalinen ja transplacentaalinen ovat tärkeimmät tartuntareitit.
HIV:n aiheuttavat virukset, jotka infektoivat immuunikykyisiä soluja.Tietyssä taudin vaiheessa elimistö menettää kykynsä suojautua infektioilta ja potilaalle alkaa kehittyä vakavia bakteeri-, sieni-, virus-, alkueläin- ja loistauteja, kasvain- ja autoimmuuniprosesseja, mikä johtaa poikkeuksetta potilaan kuolemaan. .
Riisi. 1. Kuvassa HIV-virionit: vasemmalla on epäkypsä virioni (nukleokapsidi ei ole vielä rakentunut, ja ulkokuori on leveä ja löysä), oikealla ovat kypsät virionit (nukleokapsidi on saanut katkaistun kartion muodon , ja ulkokuori on tullut ohueksi ja tiheäksi). Oikealla olevassa kuvassa reseptorimuodostelmat ovat selvästi näkyvissä, jotka muistuttavat ulkonäöltään sieniä.
Solut, joihin HIV hyökkää
Suuri johdonmukaisuus ja suuria määriä sairaan ihmisen HIV:tä löytyy verestä, imukudoksesta, emättimen eritteistä, siittiöistä, aivonesteestä, aivoista ja sisäelimistä pieninä pitoisuuksina syljestä, kyynelnesteestä, hikirauhasesta eritteet, virtsa, ulosteet ja rintamaito. Potilaan veressä, siemennesteessä ja emättimen eritteessä on kuitenkin tarttuvaa materiaalia riittävä määrä tartuntaa varten.
Veriplasmassa virioni (patogeeniä kutsutaan virukseksi sen ollessa tartunnan saaneessa solussa) elää noin 8 tuntia. 6 tunnin kuluessa puolet heistä kuolee. Virionien viipymisen kesto muissa ympäristöissä on suuruusluokkaa lyhyempi.
Mitä soluja HIV-virionit infektoivat?
Veren ja imusolmukkeiden virtauksen myötä HIV-virionit liikkuvat koko kehossa, ja kun ne ovat lähellä soluja, joiden pinnalla on tärkeimmät CD4-virusreseptorit (T-auttajat, makrofagit, monosyytit ja follikulaariset dendriittisolut), ne sitoutuvat niihin glykoproteiini gp120.
Immuunikatoviruksilla on tropismia CXCR4- ja CCR-koreseptoreille, makrofageilla, follikulaarisilla dendriittisoluilla ja mikrogliasoluilla on tällaisia reseptoreita. CCR5-reseptoreita salpaava lääke on jo luotu. Maraviroc. CXCR4-reseptoreita salpaavia lääkkeitä on kehitetty, ja niitä testataan kliinisissä tutkimuksissa.
⁕Koreseptorit ovat lisäreseptoreita, jotka pystyvät myös sitoutumaan signalointimolekyyliin.
CD4-T-lymfosyyttien, makrofagien ja monosyyttien lisäksi HIV vaikuttaa muihin soluihin: keuhkojen alveolaarisiin makrofageihin, ihonsisäisiin makrofageihin - Langerhans-soluihin, aivojen oligodendrosyytteihin ja astrosyytteihin, suolen ja kohdunkaulan epiteelisoluihin.
HIV tunkeutuu kateenkorvan ja luuytimen kantasoluihin, mikä johtaa T-lymfosyyttien lisääntymis-, erilaistumis- ja kypsymisprosessien häiriintymiseen.
Tartunnan saaneen potilaan keho tuottaa jopa 10 miljardia virionia päivässä. 10 vuoden infektio johtaa CD4-solujen täydelliseen ehtymiseen ja AIDSin kehittymiseen.
Riisi. 2. HIV (merkitty keltaisella) saastuttaa immuunisolun.
HIV-infektion pääkohde ovat T-auttajasolut (T4-lymfosyytit, CD4-lymfosyytit), jotka kantavat valtavan määrän CD-reseptoreita. Kun HIV-virionit tunkeutuvat soluun, T-auttajasoluista tulee viruksen pääasiallinen tuotantopaikka ja jatkuva infektiolähde. Vuorovaikutuksen seurauksena virusten kanssa T-lymfosyytit kuolevat ja hajoavat erillisiksi fragmenteiksi, jotka myöhemmin makrofagit fagosytoivat tai T-tappajat tuhoavat.T4-lymfosyyttien asteittainen ehtyminen (tason lasku) johtaa immuniteetin voimakkaaseen laskuun, kun keho lakkaa vastustamasta infektioita. Kun T4-lymfosyyttien määrä veren seerumissa on alle 200/1 ml (normi on 600-1900 solua/ml), kehittyy hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS). Aika tartuntahetkestä AIDSin kehittymisen alkamiseen on noin 10 vuotta. Tänä aikana kehittyvät opportunistiset infektiot ja pahanlaatuiset kasvaimet aiheuttavat potilaan kuoleman.
T-auttajasolujen määrän väheneminen HIV-infektion aikana johtaa immuunijärjestelmän asteittaiseen ja väistämättömään tuhoutumiseen.
Muutokset T-auttajasolujen laadussa
HIV-virionien tunkeutuminen T-auttajasoluihin ei johda vain niiden määrän vähenemiseen, vaan myös laadullisten poikkeavuuksien kehittymiseen. CD4-lymfosyytit menettävät kyvyn tunnistaa antigeenejä (vieraat aineet), menettävät kyvyn muodostaa syncytiaa (soluyhteisöjä) ja tuottaa lymfokiineja, olla vuorovaikutuksessa B-lymfosyyttien kanssa, ja niiden pinnalla olevien interdeikiini-2-reseptorien määrä vähenee.
Riisi. 3. Kuvassa T-lymfosyytti, johon HIV vaikuttaa. Sen pinnalla näkyy pitkänomaisia rakenteita, jotka muodostuvat gp120-proteiinien hypertuotannosta.
Täydellisen immuunivasteen indusoivat 3 solutyyppiä: T- ja B-lymfosyytit ja makrofagit. Ainakin yhden solupopulaatioiden puuttuessa muodostuu epätäydellinen immuunivaste. HIV-infektiossa T-auttaja- ja makrofagikomponentit ovat selvästi huonompia.
T-auttajien suhteesta T-suppressoreihin voidaan arvioida ihmisen immuunijärjestelmän tila.
T-auttajasolut vahvistaa immuunivastetta.Ne aktivoivat tappaja-T-soluja, monosyyttejä, B-lymfosyyttejä ja NK-soluja, jotka joko ovat suoraan kosketuksissa viruksiin vapauttaen sytokiinejä tai epäsuorasti (humoraalisesti) vasta-aineiden kautta (B-solujen tuottamat). CD4-koreseptorimolekyylit sijaitsevat T-auttajasolujen pinnalla. Näiden solujen määrän väheneminen johtaa tappaja-T-solujen sytotoksisen aktiivisuuden vähenemiseen, mikä tarkoittaa, että tuhoutuneiden HIV-infektoituneiden solujen määrä vähenee. Keho menettää hallinnan tartuntatautien ja kasvainprosessien kehittymisen suhteen.
Tappaja T-soluja (englannista tappaja- tappaja) tai CD8 T-lymfosyytit tuhoavat soluja, joihin virukset ja bakteerit vaikuttavat sytolyysillä. Ne erittävät useita kemokiineja (suppressiivisia tekijöitä), jotka estävät HIV:n lisääntymisen estämällä sen ydinreseptoreita. Tappavien T-solujen lisääntyminen (määrän kasvu) ja niiden aktivaatio riippuu T-auttajasoluista. Lisäksi HIV vaikuttaa tappaviin T-soluihin, mikä johtaa niiden määrän vähenemiseen.
T-suppressorit tai T-säätelysoluja (englanniksi sääntelevä - säätely) kontrolloi immuunivasteen voimakkuutta ja kestoa - säätelee T-auttaja- ja T-tappajasolujen toimintaa, tukahduttaa HIV:n replikaatiota. Tukahduttaakseen (suppressoidakseen) immuunivasteen suppressori-T-solut vapauttavat sytokiineja. Vuorovaikutuksessa dendriittisolujen CD86-reseptorien kanssa ne estävät (rajoittavat) dendriittisolujen T-soluaktivaatiota.
Jos T-suppressoreita on enemmän kuin T-auttajia, kehittyy immuunikato, joka johtaa tartuntatautien kehittymiseen ja pahanlaatuisten kasvainten kasvuun.
Jos niiden lukumäärä vähenee suhteessa T-auttajasoluihin, immuunijärjestelmä saa rajattoman kyvyn reagoida, myös omia solujaan ja kudoksiaan vastaan, mikä ilmenee autoimmuuni- ja allergisten prosessien kehittymisenä.
Mitä pienempi T-auttajia on potilaan veressä, sitä pienempi on CD4/CD8-indeksi. Normaalisti se on 1,5 - 2,5, indeksi, joka on pienempi kuin 1, tarkoittaa kehittynyttä immuunikatoa. AIDSin tapauksessa indeksiarvo on huomattavasti pienempi kuin yksi. On tärkeää, että T-auttajia on enemmän kuin T-suppressoreita.
Riisi. 4. Kuvassa vasemmalla on normaali T-lymfosyytti, oikealla HIV-tartunnan saanut T-lymfosyytti. Näkyvissä on useita kuplia, joiden väliin on ilmaantunut vasta muodostuneita viruksia (pieniä pyöreitä muodostumia).
Riisi. 5. Kuvassa T-auttajan ja T-tappajan välinen kosketushetki.
B-lymfosyytit tai B-solut tarjoavat humoraalisen immuniteetin. Jotkin B-solut muuttuvat kosketuksissa antigeeniin tai vastaanottaessaan signaalin T-soluista plasmasoluiksi ja tuottavat kaikkien luokkien immunoglobuliineja (vasta-aineita), mutta ennen kaikkea IgA:ta ja IgG:tä, interleukiini-6:ta, TNF-a:ta ja lektiiniä. Tutkijat ovat havainneet, että HIV aktivoi myös B-lymfosyyttejä. Jo neljäntenä päivänä infektion jälkeen B-solujen kypsymisen ja erilaistumisen huippu kirjataan (jopa 10 päivää normaaleissa olosuhteissa). Ajan myötä kaikki B-solujen toiminnot ehtyvät. Uskotaan, että syy tähän johtuu suurelta osin näiden solujen infektiosta sytomegaloviruksilla ja Epstein-Barr-viruksilla.
B-solujen aktivoituminen ajan myötä johtaa lisääntyneeseen immunoglobuliinien tuotantoon, joilla on heikentynyt viruksia neutraloiva toiminto.T-lymfosyyttien vasta-aineita ilmaantuu, mikä auttaa vähentämään niiden määrää. Autoimmuuniprosessit kehittyvät. Osana virusvasta-aineita ja antigeenejä HIV-virionit leviävät koko kehoon tartuttaen herkkiä soluja.
Riisi. 6. Mikrovalokuva B-lymfosyyteistä. Kuva on otettu elektronipyyhkäisymikroskoopilla.
Immuunikatovirukset infektoivat makrofageja (retikuloendoteliaalijärjestelmän soluja). Niiden pinnalla on vähemmän CD4-reseptoreita kuin auttaja-T-soluissa, joten ne kuolevat hitaammin. HIV:llä on affiniteetti intraepidermaalisiin makrofageihin - Langerhansin soluihin, jotka sijaitsevat orvaskeden itukerroksessa. Nämä solut kykenevät fagosytoosiin, siirtyvät orvaskesta dermiin ja sitten alueellisiin imusolmukkeisiin, joissa ne muuttuvat dendriittisoluiksi ja ovat mukana immuunireaktioiden muodostumisprosessissa - eli ne toimittavat antigeenin lymfoidiin. kudosta, jonka jälkeen alkaa solu- ja humoraalinen immuunivaste.
Infektoituneet makrofagit erittävät sytokiinejä: interleukiini-1:tä ja tuumorinekroositekijää, joiden lisääntynyt määrä laukaisee apoptoosin eli ohjelmoidun solukuoleman.
Riisi. 7. Kuvassa näkyy hetki, jolloin virus tunkeutuu makrofagiin.
Riisi. 8. T-lymfosyytit hyökkäävät syöpäsoluja vastaan
Riisi. 9. Kuvassa makrofagi, joka on "täytetyt" viruspartikkeleilla (tummia alueita).
Monosyytit ovat ääreisveren aktiivisimpia fagosyytit. HIV-infektion aikana he saavat virustartunnan, mikä lopulta johtaa näiden solujen kuolemaan.Monosyytit, kuten T-lymfosyytit ja makrofagit, ovat HIV:n varasto, ne säilyttävät antimikrobisen toimintansa, mutta kemotaksiskyky heikkenee, sytotoksinen aktiivisuus ja kyky tuottaa interleukiini-1:tä vähenevät.
Riisi. 10. Kuvassa immuunijärjestelmän solut ovat monosyyttejä. Ne ovat suuria mononukleaarisia leukosyyttejä. Solujen ydin sijaitsee epäkeskeisesti (kuvassa se näyttää tummalta täplältä). Sytoplasmassa on monia lysosomeja.
Dendriittisoluilla on tärkeä rooli humoraalisen ja solujen antiviraalisen immuniteetin muodostumisessa. Valtava määrä niistä löytyy imukudoksesta.
Ne stimuloivat T-lymfosyyttien immuunivastetta esittelemällä niille siepattuja antigeenejä, säätelevät T-lymfosyyttien erilaistumista ja säätelevät immuunivasteen voimakkuutta aktivoimalla tai suppressiolla. Dendriittisolut ottavat vastaan erilaisia antigeenejä pinosytoosireaktion avulla tai epäsuorasti reseptorien kautta. Näitä soluja löytyy suuria määriä suolen limakalvon paksuudessa, hengitysteiden, urogenitaalisten ja maha-suolikanavan limakalvon alaisen kerroksen paksuudessa – kaikkialla, missä limakalvo joutuu kosketuksiin ulkoisen ympäristön kanssa.
Riisi. 11. Vasemmalla olevassa valokuvassa intraepidermaaliset makrofagit (Langerhansin solut) ovat dendriittisolujen alatyyppi. Oikealla olevassa valokuvassa dendriittisoluissa on lukuisia haarautuneita kalvoprosesseja.
Riisi. 12. Kuvassa on hetki, jolloin T-lymfosyytti (vaaleanpunainen väri) skannaa tietoa dendriittisolun pinnasta. Oikealla olevassa valokuvassa vasemmassa alakulmassa on lymfosyytti, keskellä dendriittisolu.
NK-lymfosyytit (NK-solut, luonnolliset tappajasolut) ovat tärkeä osa solun synnynnäistä immuniteettia. Nämä ovat suuria rakeisia lymfosyyttejä. Niillä on kyky vahingoittaa kasvainsoluja ja viruksilla saastuneita soluja. HIV-tartunnan saaneilla potilaiden lukumäärä ei muutu, mutta immuunihäiriöiden vuoksi (solut eivät saa tarvittavia riittäviä ärsykkeitä) niiden toimintakyky laskee.
Riisi. 13. Kuvassa immuuni-NK-solu sijaitsee kahden kasvainsolun välissä.
Imukudosvaurioiden patogeneesi HIV-infektion aikana
Virusreplikaatio tapahtuu voimakkaimmin sekundaarisissa imusolmukkeissa: imusolmukkeissa, pernassa, imukudoksen kerääntymisessä hengitysteiden, urogenitaali- ja ruoansulatuskanavan limakalvoille, joissa sijaitsevat aktivoituneet ja lepäävät CD4-lymfosyytit, makrofagit ja follikulaariset dendriittisolut. Muisti-T-lymfosyytit ovat HIV:n päävarasto ja lähde.
⁕ Ensisijaisia imuelimiä ovat kateenkorva ja luuydin.
Voimakkain virusten replikaatio havaitaan suolen imukudoksessa. Muisti-T-solut sisältävät suuren määrän CD4-reseptoreita ja CCR5-koreseptoreita, mikä tekee niistä alttiita HIV:lle. Muisti-T-solujen määrä on 100-1000 kertaa suurempi kuin ääreisveren solujen määrä. Suolen imukudoksessa niitä on noin 70%, kun taas ääreisveressä - 11,7% ja imusolmukkeiden kudoksissa - 7,9%. HIV:n replikaatio suoliston imukudoksessa on 1–2 suuruusluokkaa suurempi kuin veren seerumissa.HIV-infektion vaikutuksesta limakalvon läpäisevyys gram-negatiivisille bakteereille kasvaa, jotka tunkeutuessaan vereen aiheuttavat adaptiivisen ja synnynnäisen immuniteetin hyperaktivoitumista.
⁕ Muisti-T-solut (yksi lymfosyyttien tyypeistä) tallentavat tietoa aiemmasta kohtaamisesta antigeenien kanssa, ja uudelleen kohdatessaan patogeenin tuhoava reaktio tapahtuu lyhyemmässä ajassa.
HIV:n replikaatio ja niiden jatkuva immuuniaktivaatio johtavat sekundaaristen imusolmukkeiden kudosten tuhoutumiseen ja kollageenin liialliseen kertymiseen, mikä päättyy kuitukudoksen kehittymiseen ensisijaisesti imusolmukkeissa. Apoptoosin – naiivien T-lymfosyyttisolujen ohjelmoidun kuoleman – estämiseksi välttämättömän interleukiini-7:n lähteenä olevien strooma- ja dendriittisolujen määrä vähenee.
⁕ Kaikki T-solut (kateenkorvasta riippuvat solut) ovat peräisin punaisen luuytimen hematopoieettisista kantasoluista. Kateenkorvassa ne erilaistuvat ja hankkivat T-solureseptoreita. Joitakin näistä soluista, jotka eivät ole koskaan aiemmin osallistuneet antigeenien tunnistusprosessiin, kutsutaan naiiveiksi T-lymfosyyteiksi. Ne muodostavat pitkäikäisten solujen tarjonnan.
Poistuessaan solusta virionit vangitsevat osan ulompaa solukalvoa (virionin "jalka" näkyy). Epäkypsissä virioneissa nukleokapsidi on rakenteeton (näyttää mustalta puoliympyrältä). Kypsän virionin kapsidi on kartion muotoinen, ja sen kärki on katkaistu.
HIV ei vaikuta vain immuunijärjestelmän soluihin, vaan myös hermoston soluihin:
Liukoinen virusproteiini gp120 on neurotoksinen;
HIV vaikuttaa joka sadasosaan neurogliasoluun (perifeerisessä veressä - joka kymmenes tuhannesosa), mikä johtuu HIV:n replikaatiosta ja genomin ilmentymisestä. Vaikuttavat solut aiheuttavat hermosolujen ja aivokudoksen toiminnallisia ja troofisia vaurioita, jotka johtavat AIDS-dementiaan (dementiaan), toiminnallisiin ja morfologisiin muutoksiin selkäytimessä ja ääreishermostossa;
HIV vahingoittaa aivosoluja, antiviraalisia vasta-aineita ja herkistyneitä lymfosyyttejä;
opportunistiset infektiot ja neoplastiset prosessit johtavat myös aivovaurioihin.
Riisi. 15. Kuvassa on osa HIV-enkefaliittia sairastavan potilaan aivoista.
Läpäistyään ihmiskehoon HIV-virionit leviävät veren ja imusolmukkeiden kautta koko kehoon ja sitoutuvat tiukasti soluihin, joiden pinnalla (kalvolla) on CD4-reseptoreita ja koreseptoreita CXCR4 ja CCR5.
Fuusion jälkeen virionit tunkeutuvat soluun. Tästä lähtien niitä kutsutaan viruksiksi. Solun sisällä viruksen RNA vapautuu kapsidista. Yksijuosteiseen RNA:han perustuvan käänteistranskriptaasin osallistuessa tapahtuu DNA-synteesi. Äskettäin syntetisoitu DNA integroituu kohdesolun ytimessä olevaan kromosomiin. Tästä lähtien sitä kutsutaan provirukseksi.
Seuraavaksi syntetisoidaan provirusmatriisissa olevien entsyymien avulla uusia viruksen RNA-molekyylejä sekä rakenteellisia ja sääteleviä proteiineja, jotka suorittavat virionien kokoamisen ja silmujen muodostumisen. Uusien HIV-RNA-molekyylien synteesi on monimutkaista.
RNA:n replikaation jälkeen virionit kootaan solun sytoplasmaan.
Kypsät virionit irtoavat solusta ja sieppaavat osan solukalvon proteiineista rakentaakseen niiden ulkokuoren.
Proviruksen replikaation aktivointi ja tehostaminen on keskeinen linkki HIV-infektion patogeneesissä
Solukromosomiin upotettua virus-DNA:ta kutsutaan provirukseksi. Uusien virus-RNA-molekyylien sekä virionien kokoonpanon ja silmujen muodostumisen suorittavien rakenteellisten ja säätelevien proteiinien synteesi tapahtuu, kun T-lymfosyytit aktivoituvat. Inaktiivisessa tilassa piilevä vaihe tai kantajavaihe voi kestää useista kuukausista 10 vuoteen. Potilaan tila pysyy tänä aikana tyydyttävänä, mutta HIV-vasta-aineita ilmaantuu vereen. Meidän on muistettava, että virus replikoituu jatkuvasti. Mutta viruskuorma kasvaa vähitellen ja tulee aika, jolloin tauti alkaa ilmaantua.
T-lymfosyyttien aktivaatio tapahtuu, kun ne joutuvat kosketuksiin lymfoidikudoksessa sijaitsevien antigeeniä esittelevien solujen kanssa. Antigeenit, solujen transkriptiotekijät, sytokiinit, erityyppiset transaktivaattorit jne. ovat tärkeimpiä aktivoivia tekijöitä. Follikulaaristen dendriittisolujen pinnalla sijaitsevat virukset edistävät myös viruksen replikaatiota.
Erilaiset kofaktorit nopeuttavat viruksen replikaatiota:
superinfektio herpesviruksilla ja mykoplasmainfektiolla,
herkistynyt siittiö useilta seksikumppaneilta,
myrkylliset aineet - lääkkeet ja lääkkeet,
terapeuttinen tai ympäristöllinen immunosuppressio.
Riisi. 17. Monet kypsät virionit ovat valmiita infektoimaan muita soluja.
CD4-reseptoreita sisältävien solujen kuolemaan on useita syitä. Tärkeimmät niistä ovat apoptoosi ja immuunijärjestelmän hyperaktivoituminen vasteena virusten leviämiselle. Erityisen negatiivisia seurauksia havaitaan T-auttajasolujen, muisti-T-lymfosyyttien ja dendriittisolujen kuoleman seurauksena.
Apoptoosi on säädellyt ohjelmoidun solukuoleman prosessi. Apoptoosin aikana solu hajoaa erillisiin osiin - apoptoottisiin kappaleisiin, joita ympäröi plasmakalvo. Makrofagit fagosytoivat tuhoutuneet soluhiukkaset. Koko prosessi kestää 1-3 tuntia. AIDSissa osa T-auttajasoluista tuhoutuu vuorovaikutuksen seurauksena HIV:n kanssa ja osa tuhoutuu apoptoosin seurauksena, koska virukset eivät pysty tuhoamaan valtavaa määrää näistä soluista. Tärkeimmät tappajasolut infektioprosessin aikana ovat tappaja-T-solut.
Hiv-infektion aikana immuunireaktioiden aikana muodostuvien ristivasta-aineiden seurauksena herkistyneet tappajasolut tuhoavat myös infektoimattomia T-soluja.
Proteiinit, jotka varmistavat HIV:n yhteyden kohdesoluihin (gp120), kiertävät veressä vapaassa tilassa ja sitoutuvat soluihin, joiden kalvolla on CD4-reseptoreita, minkä seurauksena terveet solut vaikuttavat infektoituneiden kanssa.
Lisäksi gr120-proteiini on samanlainen kuin monet muut ihmiskehon solureseptorit, joita vastaan myös vasta-aineet hyökkäävät. Näiden reaktioiden seurauksena monien biologisesti aktiivisten aineiden (kudoskasvun säätelijät, hormonit jne.) biosynteesi estyy, mikä johtaa potilaan kehon täydelliseen ehtymiseen.
Riisi. 18. Apoptoosin aikana solu hajoaa erillisiin osiin - apoptoottisiksi kappaleiksi, joita ympäröi plasmakalvo.
