Patogeneza zakażenia wirusem HIV jest złożona i zróżnicowana. Mechanizmy i cechy rozwoju choroby są wciąż badane. Zakażenie wirusem HIV jest chorobą powoli postępującą, z rozwojem niedoborów odporności. Głównymi drogami przenoszenia są droga płciowa, pozajelitowa i przezłożyskowa.
HIV jest wywoływany przez wirusy infekujące komórki immunokompetentne.Na pewnym etapie choroby organizm traci zdolność do ochrony przed infekcjami, a u pacjenta zaczynają rozwijać się ciężkie choroby bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze, procesy nowotworowe i autoimmunologiczne, co niezmiennie prowadzi do śmierci pacjenta .
Ryż. 1. Zdjęcie przedstawia wiriony HIV: po lewej stronie niedojrzały wirion (nukleokapsyd nie jest jeszcze ustrukturyzowany, a zewnętrzna powłoka jest szeroka i luźna), po prawej dojrzałe wiriony (nukleokapsyd przybrał kształt ściętego stożka , a zewnętrzna skorupa stała się cienka i gęsta). Na zdjęciu po prawej stronie wyraźnie widać formacje receptorowe, przypominające wyglądem grzyby.
Komórki atakowane przez HIV
W dużej konsystencji i w ogromnych ilościach wirus HIV u chorego występuje we krwi, tkance limfatycznej, wydzielinie pochwowej, nasieniu, płynie mózgowym, mózgu i narządach wewnętrznych; w małych stężeniach można go znaleźć w ślinie, płynie łzowym, gruczole potowym wydzieliny, mocz, kał i mleko matki. Jednakże stężenie materiału zakaźnego w ilościach wystarczających do zakażenia znajduje się we krwi, nasieniu i wydzielinie pochwowej pacjenta.
W osoczu krwi wirion (patogen nazywany jest wirusem podczas pobytu w zakażonej komórce) żyje około 8 godzin. W ciągu 6 godzin połowa z nich umiera. Czas przebywania wirionów w innych środowiskach jest o rząd wielkości krótszy.
Jakie komórki infekują wiriony HIV?
Wraz z przepływem krwi i limfy wiriony HIV przemieszczają się po całym organizmie i gdy już zbliżą się do komórek mających na powierzchni główne receptory wirusa CD4 (pomocników T, makrofagów, monocytów i pęcherzykowych komórek dendrytycznych), wiążą się z nimi poprzez glikoproteina gp120.
Wirusy niedoboru odporności wykazują tropizm w stosunku do koreceptorów CXCR4 i CCR. Takie receptory posiadają limfocyty T, makrofagi, pęcherzykowe komórki dendrytyczne i komórki mikrogleju. Powstał już lek blokujący receptory CCR5. Marawirok. Opracowano i przechodzą badania kliniczne leki blokujące receptory CXCR4.
Koreceptory to dodatkowe receptory, które również są zdolne do wiązania się z cząsteczką sygnalizacyjną.
Oprócz limfocytów T CD4, makrofagów i monocytów, wirus HIV wpływa na inne komórki: makrofagi pęcherzykowe płuc, makrofagi śródnaskórkowe - komórki Langerhansa, oligodendrocyty i astrocyty mózgu, komórki nabłonkowe jelita i szyjki macicy.
HIV przenika do komórek macierzystych grasicy i szpiku kostnego, co prowadzi do zakłócenia procesów reprodukcji, różnicowania i dojrzewania limfocytów T.
Ciało zakażonego pacjenta wytwarza do 10 miliardów wirionów dziennie. Zakażenie trwające 10 lat prowadzi do całkowitego wyczerpania komórek CD4 i rozwoju AIDS.
Ryż. 2. HIV (zaznaczony na żółto) infekuje komórkę odpornościową.
Głównym celem zakażenia wirusem HIV są komórki pomocnicze T (limfocyty T4, limfocyty CD4), które niosą ogromną liczbę receptorów CD. Kiedy wiriony HIV przenikają do komórki, komórki pomocnicze T stają się głównym miejscem produkcji wirusa i stałym źródłem infekcji. W wyniku interakcji z wirusami limfocyty T obumierają i rozpadają się na osobne fragmenty, które następnie ulegają fagocytozie przez makrofagi lub niszczeniu przez T-killery.Stopniowe wyczerpywanie się (spadek poziomu) limfocytów T4 prowadzi do gwałtownego spadku odporności, gdy organizm przestaje opierać się infekcji. Kiedy liczba limfocytów T4 w surowicy krwi jest niższa niż 200 na 1 ml (norma wynosi od 600 do 1900 komórek na 1 ml), rozwija się zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). Okres od momentu zakażenia do wystąpienia rozwoju AIDS wynosi około 10 lat. Infekcje oportunistyczne i nowotwory złośliwe, które rozwijają się w tym okresie, powodują śmierć pacjenta.
Zmniejszenie liczby komórek pomocniczych T podczas zakażenia wirusem HIV prowadzi do stopniowego i nieuniknionego zniszczenia układu odpornościowego.
Zmiany w jakości komórek pomocniczych T
Przenikanie wirionów HIV do komórek pomocniczych T prowadzi nie tylko do zmniejszenia ich liczby, ale także do rozwoju nieprawidłowości jakościowych. Limfocyty CD4 tracą zdolność rozpoznawania antygenów (obcych substancji), tracą zdolność tworzenia syncytii (zbiorowości komórek) i wytwarzania limfokin, oddziałują z limfocytami B, a liczba receptorów interdeikiny-2 na ich powierzchni maleje.
Ryż. 3. Zdjęcie przedstawia limfocyt T zakażony wirusem HIV. Na jego powierzchni widoczne są wydłużone struktury powstałe w wyniku hiperprodukcji białek gp120.
Interakcje komórek T podczas zakażenia wirusem HIV
Pełną odpowiedź immunologiczną wywołują 3 typy komórek: limfocyty T i B oraz makrofagi. W przypadku braku co najmniej jednej populacji komórek powstaje niepełna odpowiedź immunologiczna. W zakażeniu HIV występuje wyraźna niższość składników pomocniczych T i makrofagów.
Stosunek pomocników T do supresorów T pozwala ocenić stan ludzkiego układu odpornościowego.
Komórki pomocnicze T wzmocnić odpowiedź immunologiczną.Aktywują limfocyty T zabójcze, monocyty, limfocyty B i komórki NK, które albo bezpośrednio kontaktują się z wirusami, uwalniając cytokiny, albo pośrednio (humoralnie) poprzez przeciwciała (wytwarzane przez limfocyty B). Cząsteczki koreceptora CD4 znajdują się na powierzchni komórek pomocniczych T. Zmniejszenie liczby tych komórek prowadzi do zmniejszenia aktywności cytotoksycznej limfocytów T zabójców, co oznacza, że zmniejsza się liczba zniszczonych komórek zakażonych wirusem HIV. Organizm traci kontrolę nad rozwojem chorób zakaźnych i procesów nowotworowych.
Zabójcze komórki T (z angielskiego zabójca- zabójca) lub limfocyty T CD8 niszczą komórki dotknięte wirusami i bakteriami poprzez cytolizę. Wydzielają szereg chemokin (czynników supresyjnych), które zapobiegają rozmnażaniu się wirusa HIV poprzez blokowanie jego koreceptorów. Proliferacja (wzrost liczby) limfocytów T zabójców i ich aktywacja zależą od limfocytów T pomocniczych. Ponadto HIV wpływa na limfocyty T zabójcze, co prowadzi do zmniejszenia ich liczby.
Tłumiki T lub komórki regulatorowe T (z j. angielskiego regulacyjne - regulacja) kontrolują siłę i czas trwania odpowiedzi immunologicznej - regulują funkcje komórek T pomocniczych i T-zabójczych, hamują replikację wirusa HIV. Aby stłumić (stłumić) odpowiedź immunologiczną, limfocyty T supresorowe uwalniają cytokiny. Oddziałując z receptorami CD86 na komórkach dendrytycznych, hamują (ograniczają) funkcję aktywacji limfocytów T przez komórki dendrytyczne.
Jeśli liczba supresorów T jest większa niż pomocników T, rozwija się niedobór odporności, co prowadzi do rozwoju chorób zakaźnych i wzrostu nowotworów złośliwych.
Jeżeli ich liczba w stosunku do komórek pomocniczych T ulega zmniejszeniu, układ odpornościowy zyskuje nieograniczoną zdolność reagowania, także przeciwko własnym komórkom i tkankom, co objawia się rozwojem procesów autoimmunologicznych i alergicznych.
Im mniejsza liczba komórek pomocniczych T we krwi pacjenta, tym niższy wskaźnik CD4/CD8. Zwykle wynosi 1,5–2,5, wskaźnik mniejszy niż 1 wskazuje na rozwinięty niedobór odporności. W przypadku AIDS wartość wskaźnika jest znacznie mniejsza niż jeden. Ważne jest, aby liczba pomocników T była większa niż supresorów T.
Ryż. 4. Na zdjęciu po lewej stronie prawidłowy limfocyt T, po prawej limfocyt T zakażony wirusem HIV. Widoczne są liczne pęcherzyki, pomiędzy którymi pojawiły się nowo powstałe wirusy (małe zaokrąglone formacje).
Ryż. 5. Zdjęcie przedstawia moment kontaktu pomocnika T z zabójcą T.
Limfocyty B lub komórki B zapewniają odporność humoralną. W kontakcie z antygenem lub otrzymując sygnał od limfocytów T, niektóre limfocyty B przekształcają się w komórki plazmatyczne i wytwarzają immunoglobuliny (przeciwciała) wszystkich klas, ale przede wszystkim IgA i IgG, interleukinę-6, TNF-a i lektynę. Naukowcy odkryli, że wirus HIV aktywuje także limfocyty B. Już w 4. dniu po zakażeniu rejestruje się szczyt dojrzewania i różnicowania komórek B (w normalnych warunkach do 10 dni). Z biegiem czasu następuje wyczerpanie wszystkich funkcji limfocytów B. Uważa się, że przyczyną tego jest w dużej mierze infekcja tych komórek wirusami cytomegalii i wirusami Epsteina-Barra.
Aktywacja limfocytów B z czasem prowadzi do zwiększonej produkcji immunoglobulin o osłabionej funkcji neutralizującej wirusa.Pojawiają się przeciwciała przeciwko limfocytom T, co pomaga zmniejszyć ich liczbę. Rozwijają się procesy autoimmunologiczne. W ramach przeciwciał i antygenów przeciwwirusowych wiriony wirusa HIV rozprzestrzeniają się po całym organizmie, infekując wrażliwe komórki.
Ryż. 6. Mikrofotografia limfocytów B. Zdjęcie wykonano pod elektronowym mikroskopem skaningowym.
Wirusy niedoboru odporności infekują makrofagi (komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego). Na ich powierzchni jest mniej receptorów CD4 niż na pomocniczych limfocytach T, więc umierają one wolniej. HIV ma powinowactwo do śródnaskórkowych makrofagów - komórek Langerhansa, które znajdują się w warstwie zarodkowej naskórka. Komórki te mają zdolność fagocytozy, migrują z naskórka do skóry właściwej, a następnie do regionalnych węzłów chłonnych, gdzie przekształcają się w komórki dendrytyczne i biorą udział w procesie powstawania reakcji immunologicznych – czyli dostarczają antygen do układu limfatycznego. tkanki, a następnie inicjuje komórkową i humoralną odpowiedź immunologiczną.
Zainfekowane makrofagi wydzielają cytokiny: interleukinę-1 i czynnik martwicy nowotworu, których zwiększona ilość wyzwala apoptozę – programowaną śmierć komórki.
Ryż. 7. Zdjęcie przedstawia moment wnikania wirusów do makrofaga.
Ryż. 8. Limfocyty T atakują komórkę nowotworową
Ryż. 9. Zdjęcie przedstawia makrofag „wypchany” cząsteczkami wirusa (ciemne obszary).
Monocyty są najbardziej aktywnymi fagocytami we krwi obwodowej. Podczas zakażenia wirusem HIV ulegają zakażeniu wirusami, co ostatecznie prowadzi do śmierci tych komórek.Monocyty, podobnie jak limfocyty T i makrofagi, są rezerwuarem wirusa HIV; zachowują one swoją funkcję przeciwdrobnoustrojową, ale następuje utrata zdolności do chemotaksji, aktywność cytotoksyczna i zdolność do wytwarzania interleukiny-1.
Ryż. 10. Na zdjęciu komórkami układu odpornościowego są monocyty. Są to duże leukocyty jednojądrzaste. Jądro w komórkach jest położone mimośrodowo (na zdjęciu wygląda jak ciemna plama). W cytoplazmie znajduje się wiele lizosomów.
Komórki dendrytyczne odgrywają ważną rolę w tworzeniu humoralnej i komórkowej odporności przeciwwirusowej. Ogromna ich liczba znajduje się w tkance limfatycznej.
Stymulują odpowiedź immunologiczną limfocytów T poprzez prezentację im wychwyconych antygenów, kontrolują różnicowanie limfocytów T i regulują siłę odpowiedzi odpornościowej poprzez aktywację lub supresję. Komórki dendrytyczne pobierają różne antygeny na drodze reakcji pinocytozy (wychwytu) lub pośrednio poprzez receptory. Komórki te występują licznie w grubości błony śluzowej jelit, warstwie podśluzówkowej dróg oddechowych, układu moczowo-płciowego i pokarmowego – wszędzie tam, gdzie błona śluzowa styka się ze środowiskiem zewnętrznym.
Ryż. 11. Na zdjęciu po lewej makrofagi śródnaskórkowe (komórki Langerhansa) są podtypem komórek dendrytycznych. Na zdjęciu po prawej stronie komórki dendrytyczne mają liczne rozgałęzione procesy błonowe.
Ryż. 12. Zdjęcie przedstawia moment skanowania informacji przez limfocyt T (kolor różowy) z powierzchni komórki dendrytycznej. Na zdjęciu po prawej stronie w lewym dolnym rogu znajduje się limfocyt, pośrodku komórka dendrytyczna.
Limfocyty NK (komórki NK, komórki NK) stanowią ważną część wrodzonej odporności komórkowej. Są to duże ziarniste limfocyty. Mają zdolność uszkadzania komórek nowotworowych i komórek zakażonych wirusami. U pacjentów zakażonych wirusem HIV ich liczba się nie zmienia, ale z powodu zaburzeń immunologicznych (komórki nie otrzymują niezbędnych odpowiednich bodźców) ich aktywność funkcjonalna maleje.
Ryż. 13. Na zdjęciu immunologiczna komórka NK znajduje się pomiędzy dwiema komórkami nowotworowymi.
Patogeneza uszkodzeń tkanki limfatycznej podczas zakażenia wirusem HIV
Replikacja wirusa najintensywniej zachodzi we wtórnych narządach limfatycznych: węzłach chłonnych, śledzionie, skupiskach tkanki limfatycznej w błonach śluzowych dróg oddechowych, moczowo-płciowych i przewodu pokarmowego, gdzie zlokalizowane są aktywowane i spoczynkowe limfocyty CD4, makrofagi i pęcherzykowe komórki dendrytyczne. Limfocyty T pamięci są głównym rezerwuarem i źródłem wirusa HIV.
⁕ Do głównych narządów limfatycznych zalicza się grasicę i szpik kostny.
Najbardziej intensywną replikację wirusów obserwuje się w tkance limfatycznej jelita. Limfocyty T pamięci zawierają dużą liczbę receptorów CD4 i koreceptorów CCR5, co czyni je podatnymi na zakażenie wirusem HIV. Liczba komórek T pamięci jest 100 - 1000 razy większa niż liczba komórek we krwi obwodowej. W tkance limfatycznej jelita stanowią około 70%, we krwi obwodowej – 11,7%, a w tkankach węzłów chłonnych – 7,9%. Replikacja wirusa HIV w tkance limfatycznej jelit jest o 1–2 rzędy wielkości większa niż w surowicy krwi.Pod wpływem zakażenia wirusem HIV zwiększa się przepuszczalność błony śluzowej dla bakterii Gram-ujemnych, które wnikając do krwi powodują hiperaktywację odporności nabytej i wrodzonej.
⁕ Limfocyty T pamięci (jeden z rodzajów limfocytów) przechowują informację o wcześniejszym spotkaniu z antygenami, a przy ponownym spotkaniu reakcja zniszczenia patogenu następuje w krótszym czasie.
Replikacja wirusa HIV i jego ciągła aktywacja immunologiczna prowadzi do niszczenia tkanek wtórnych narządów limfatycznych i nadmiernej akumulacji kolagenu, co kończy się rozwojem tkanki włóknistej, przede wszystkim w węzłach chłonnych. Zmniejsza się liczba komórek zrębowych i dendrytycznych, które są źródłem interleukiny-7, niezbędnej do zapobiegania apoptozie – zaprogramowanej śmierci naiwnych limfocytów T.
⁕ Wszystkie komórki T (komórki zależne od grasicy) pochodzą z krwiotwórczych komórek macierzystych szpiku kostnego czerwonego. W grasicy ulegają różnicowaniu i nabywają receptory komórek T. Niektóre z tych komórek, które nigdy wcześniej nie weszły w proces rozpoznawania antygenów, nazywane są naiwnymi limfocytami T. Stanowią zapas długowiecznych komórek.
Głównym rezerwuarem wirusa HIV jest tkanka limfatyczna.
Ryż. 14. Zdjęcie przedstawia proces pączkowania wirusa HIV (tworzenie wirionów).
Opuszczając komórkę, wiriony wychwytują część zewnętrznej błony komórkowej („noga” wirionu jest widoczna). W niedojrzałych wirionach nukleokapsyd nie ma struktury (wygląda jak czarne półkole). Kapsyd dojrzałego wirionu ma kształt stożka ze ściętym wierzchołkiem.
Patogeneza uszkodzeń mózgu w zakażeniu wirusem HIV
HIV wpływa nie tylko na komórki układu odpornościowego, ale także na komórki układu nerwowego:
Rozpuszczalne białko wirusowe gp120 jest neurotoksyczne;
HIV atakuje co setną komórkę neuroglejową (we krwi obwodowej - co dziesięciotysięczną), co jest spowodowane replikacją wirusa HIV i ekspresją genomu. Dotknięte komórki powodują rozwój funkcjonalnych i troficznych uszkodzeń neuronów i tkanki mózgowej, co prowadzi do demencji AIDS (demencji), zmian funkcjonalnych i morfologicznych w rdzeniu kręgowym i obwodowym układzie nerwowym;
HIV uszkadza komórki mózgowe, przeciwciała przeciwwirusowe i uwrażliwione limfocyty;
Infekcje oportunistyczne i procesy nowotworowe również prowadzą do uszkodzenia mózgu.
Ryż. 15. Zdjęcie przedstawia wycinek mózgu pacjenta chorego na zapalenie mózgu wywołane wirusem HIV.
Po przeniknięciu do organizmu ludzkiego wiriony HIV rozprzestrzeniają się poprzez krew i limfę po całym organizmie i mocno wiążą się z komórkami posiadającymi na swojej powierzchni (błonie) receptory CD4 oraz koreceptory CXCR4 i CCR5.
Po fuzji wiriony wnikają do komórki. Odtąd nazywa się je wirusami. Wewnątrz komórki wirusowy RNA jest uwalniany z kapsydu. Przy udziale odwrotnej transkryptazy opartej na jednoniciowym RNA zachodzi synteza DNA. Nowo zsyntetyzowany DNA jest integrowany z chromosomem w jądrze komórki docelowej. Od teraz nazywa się to prowirusem.
Następnie za pomocą enzymów na macierzy prowirusa syntetyzuje się nowe cząsteczki wirusowego RNA, a także białka strukturalne i regulatorowe, które przeprowadzają składanie i pączkowanie wirionów. Synteza nowych cząsteczek RNA HIV jest złożona.
Po replikacji RNA wiriony gromadzą się w cytoplazmie komórki.
Dojrzałe wiriony wyrastają z komórki, wychwytując część białek błony komórkowej w celu budowy ich zewnętrznej powłoki.
Aktywacja i wzmocnienie replikacji prowirusa jest kluczowym ogniwem w patogenezie zakażenia wirusem HIV
Wirusowy DNA osadzony w chromosomie komórkowym nazywany jest prowirusem. Synteza nowych cząsteczek wirusowego RNA, a także białek strukturalnych i regulatorowych, które przeprowadzają składanie i pączkowanie wirionów, zachodzi, gdy aktywowane są limfocyty T. W stanie nieaktywnym faza utajona lub faza nośna może trwać od kilku miesięcy do 10 lat. Stan pacjenta w tym okresie pozostaje zadowalający, ale we krwi pojawiają się przeciwciała przeciwko wirusowi HIV. Musimy pamiętać, że wirus stale się replikuje. Jednak miano wirusa wzrasta stopniowo i przychodzi czas, gdy choroba zaczyna się objawiać.
Aktywacja limfocytów T następuje w wyniku ich kontaktu z komórkami prezentującymi antygen zlokalizowanymi w tkance limfatycznej. Głównymi czynnikami aktywującymi są antygeny, komórkowe czynniki transkrypcyjne, cytokiny, różnego rodzaju transaktywatory itp. Wirusy zlokalizowane na powierzchni pęcherzykowych komórek dendrytycznych również sprzyjają replikacji wirusa.
Różne kofaktory przyspieszają replikację wirusa:
nadkażenie wirusami opryszczki i zakażenie mykoplazmą,
uczulone plemniki pochodzące od wielu partnerów seksualnych,
substancje toksyczne – leki i narkotyki,
immunosupresja terapeutyczna lub środowiskowa.
Ryż. 17. Wiele dojrzałych wirionów jest gotowych do infekowania innych komórek.
Istnieje kilka przyczyn śmierci komórek zawierających receptory CD4. Najważniejsze z nich to apoptoza i nadmierna aktywacja układu odpornościowego w odpowiedzi na wprowadzenie wirusów. Szczególnie negatywne skutki obserwuje się w wyniku śmierci komórek pomocniczych T, limfocytów T pamięci i komórek dendrytycznych.
Apoptoza jest regulowanym procesem programowanej śmierci komórki. Podczas apoptozy komórka rozpada się na oddzielne części - ciała apoptotyczne otoczone błoną plazmatyczną. Zniszczone cząstki komórkowe ulegają fagocytozie przez makrofagi. Cały proces trwa od 1 do 3 godzin. W AIDS niektóre komórki pomocnicze T ulegają zniszczeniu w wyniku interakcji z wirusem HIV, a niektóre w wyniku apoptozy, ponieważ wirusy nie są w stanie zniszczyć ogromnej liczby tych komórek. Głównymi komórkami zabójczymi podczas procesu zakaźnego są komórki T zabójcze.
W wyniku tworzenia się przeciwciał krzyżowych podczas zakażenia wirusem HIV podczas reakcji immunologicznych, uczulone komórki zabójcze niszczą również niezainfekowane limfocyty T.
Białka zapewniające połączenie wirusa HIV z komórkami docelowymi (gp120) krążą we krwi w stanie wolnym i wiążą się z komórkami posiadającymi na swojej błonie receptory CD4, w wyniku czego wpływają na komórki zdrowe, a także zakażone.
Ponadto białko gr120 jest podobne do szeregu innych receptorów komórkowych w organizmie człowieka, które również są atakowane przez przeciwciała. W wyniku tych reakcji biosynteza wielu substancji biologicznie czynnych (regulatorów wzrostu tkanek, hormonów itp.) zostaje zahamowana, co prowadzi do całkowitego wyczerpania organizmu pacjenta.
Ryż. 18. Podczas apoptozy komórka rozpada się na osobne części - ciała apoptotyczne otoczone błoną plazmatyczną.
Ryż.19. Etapy śmierci komórki podczas apoptozy.
Ryż. 20. Pozostałości komórek są wchłaniane przez makrofagi.
