Patogenesen av HIV-infektion är komplex och mångsidig. Mekanismerna och egenskaperna för utvecklingen av sjukdomen studeras fortfarande. HIV-infektion är en långsamt progressiv sjukdom med utveckling av immunbrist. Sexuella, parenterala och transplacentala är de huvudsakliga smittvägarna.
HIV orsakas av virus som infekterar immunkompetenta celler.I ett visst stadium av sjukdomen förlorar kroppen förmågan att skydda sig mot infektioner och patienten börjar utveckla allvarliga bakteriella, svamp-, virus-, protozo- och parasitsjukdomar, neoplastiska och autoimmuna processer, vilket alltid leder till patientens död .
Ris. 1. Bilden visar HIV-virioner: till vänster finns en omogen virion (nukleokapsiden är ännu inte strukturerad, och det yttre skalet är brett och löst), till höger finns mogna virioner (nukleokapsiden har fått formen av en stympad kon , och det yttre skalet har blivit tunt och tätt). På bilden till höger är receptorformationer tydligt synliga, som liknar svampar till utseendet.
Celler som HIV attackerar
Med stor konsistens och i enorma mängder finns hiv hos en sjuk person i blodet, lymfoidvävnad, vaginalt sekret, spermier, hjärnvätska, hjärna och inre organ, det kan hittas i saliv, tårvätska, svettkörtel sekret, urin, avföring och bröstmjölk. Koncentrationen av smittsamt material i tillräckliga mängder för infektion finns dock i patientens blod, sperma och vaginala sekret.
I blodplasman lever virionet (patogenen kallas virus under sin vistelse i en infekterad cell) i cirka 8 timmar. Inom 6 timmar dör hälften av dem. Uppehållstiden för virioner i andra miljöer är en storleksordning kortare.
Vilka celler infekterar HIV-virioner?
Med flödet av blod och lymf, rör sig HIV-virioner genom hela kroppen och när de väl är nära celler som har de viktigaste CD4-virusreceptorerna på sin yta (T-hjälpare, makrofager, monocyter och follikulära dendritiska celler), binder de till dem genom glykoprotein gp120.
Immunbristvirus har tropism för CXCR4- och CCR-koreceptorer, makrofager, follikulära dendritiska celler och mikrogliaceller har sådana receptorer. Ett läkemedel har redan skapats som blockerar CCR5-receptorer. Maraviroc. Läkemedel som blockerar CXCR4-receptorer har utvecklats och genomgår kliniska prövningar.
⁕Koreceptorer är ytterligare receptorer som också kan binda till en signalmolekyl.
Förutom CD4 T-lymfocyter, makrofager och monocyter, påverkar HIV andra celler: alveolära makrofager i lungorna, intraepidermala makrofager - Langerhans-celler, oligodendrocyter och astrocyter i hjärnan, epitelceller i tarmen och livmoderhalsen.
HIV penetrerar tymus och benmärgsstamceller, vilket leder till störningar av processerna för reproduktion, differentiering och mognad av T-lymfocyter.
Kroppen hos en infekterad patient producerar upp till 10 miljarder virioner per dag. Infektion i 10 år leder till fullständig utarmning av CD4-celler och utveckling av AIDS.
Ris. 2. HIV (anges i gult) infekterar en immuncell.
Huvudmålet för HIV-infektion är T-hjälparceller (T4-lymfocyter, CD4-lymfocyter), som bär ett stort antal CD-receptorer. När HIV-virioner tränger in i cellen blir T-hjälparceller den huvudsakliga platsen för virusproduktion och en konstant källa till infektion. Som ett resultat av interaktion med virus dör T-lymfocyter och sönderdelas till separata fragment, som därefter fagocyteras av makrofager eller förstörs av T-dödare.Den gradvisa utarmningen (minskningen av nivån) av T4-lymfocyter leder till en kraftig minskning av immuniteten när kroppen upphör att motstå infektion. När antalet T4-lymfocyter i blodserumet är under 200 per 1 ml (normen är från 600 till 1900 celler per 1 ml), utvecklas förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Perioden från infektionsögonblicket till att AIDS börjar utvecklas är cirka 10 år. Opportunistiska infektioner och maligna tumörer som utvecklas under denna period orsakar patientens död.
En minskning av antalet T-hjälparceller under HIV-infektion leder till en gradvis och oundviklig förstörelse av immunsystemet.
Förändringar i kvaliteten på T-hjälparceller
Penetrationen av HIV-virioner i T-hjälparceller leder inte bara till en minskning av deras antal, utan också till utvecklingen av kvalitativa avvikelser. CD4-lymfocyter förlorar förmågan att känna igen antigener (främmande ämnen), förlorar förmågan att bilda syncytia (cellgemenskaper) och producera lymfokiner, interagerar med B-lymfocyter och antalet interdeikin-2-receptorer på deras yta minskar.
Ris. 3. Bilden visar en T-lymfocyt påverkad av HIV. På dess yta är långsträckta strukturer som bildas genom hyperproduktion av gp120-proteiner synliga.
Ett fullständigt immunsvar induceras av 3 typer av celler: T- och B-lymfocyter och makrofager. I frånvaro av minst en av cellpopulationerna bildas ett ofullständigt immunsvar. Vid HIV-infektion finns det markant underlägsenhet hos T-hjälpar- och makrofagkomponenterna.
Genom förhållandet mellan T-hjälpare och T-suppressorer kan man bedöma det mänskliga immunsystemets tillstånd.
T-hjälparceller stärka immunförsvaret.De aktiverar mördar-T-celler, monocyter, B-lymfocyter och NK-celler, som antingen direkt kommer i kontakt med virus, frisätter cytokiner eller indirekt (humoralt) genom antikroppar (producerade av B-celler). CD4-koreceptormolekyler finns på ytan av T-hjälparceller. En minskning av antalet av dessa celler leder till en minskning av den cytotoxiska aktiviteten hos mördar-T-celler, vilket innebär att antalet förstörda HIV-infekterade celler minskar. Kroppen tappar kontrollen över utvecklingen av infektionssjukdomar och neoplastiska processer.
Mördar T-celler (från engelska mördare- mördare) eller CD8 T-lymfocyter förstör celler som påverkas av virus och bakterier genom cytolys. De utsöndrar en rad kemokiner (hämmande faktorer) som hindrar HIV från att föröka sig genom att blockera dess coreceptorer. Proliferationen (ökningen i antal) av mördar-T-celler och deras aktivering beror på T-hjälparceller. Dessutom påverkas mördar-T-celler av HIV, vilket leder till att antalet minskar.
T-dämpare eller T-regulatoriska celler (från engelska reglering - reglering) kontrollera styrkan och varaktigheten av immunsvaret - reglera funktionerna hos T-hjälpar- och T-mördarceller, undertrycka HIV-replikation. För att undertrycka (undertrycka) immunsvaret frisätter suppressor-T-celler cytokiner. Genom att interagera med CD86-receptorer på dendritiska celler, hämmar (begränsar) de funktionen av T-cellsaktivering av dendritiska celler.
Om antalet T-suppressorer är högre än T-hjälpare, utvecklas immunbrist, vilket leder till utvecklingen av infektionssjukdomar och tillväxten av maligna neoplasmer.
Om deras antal minskar i förhållande till T-hjälparceller, får immunsystemet en obegränsad förmåga att reagera, inklusive mot sina egna celler och vävnader, vilket manifesteras av utvecklingen av autoimmuna och allergiska processer.
Ju lägre antalet T-hjälpare i patientens blod, desto lägre CD4/CD8-index. Normalt är det 1,5 - 2,5, ett index på mindre än 1 indikerar en utvecklad immunbrist. Med AIDS är indexvärdet betydligt mindre än ett. Det är viktigt att antalet T-hjälpare är större än T-suppressorer.
Ris. 4. På bilden till vänster är en normal T-lymfocyt, till höger en T-lymfocyt infekterad med HIV. Flera bubblor är synliga, mellan vilka nybildade virus (små rundade formationer) har dykt upp.
Ris. 5. Bilden visar kontaktögonblicket mellan T-hjälparen och T-mördaren.
B-lymfocyter eller B-celler ger humoral immunitet. Genom att kontakta ett antigen eller ta emot en signal från T-celler omvandlas vissa B-celler till plasmaceller och producerar immunglobuliner (antikroppar) av alla klasser, men framför allt IgA och IgG, interleukin-6, TNF-a och lektin. Forskare har funnit att HIV också aktiverar B-lymfocyter. Redan den 4:e dagen efter infektionen registreras toppen av mognad och differentiering av B-celler (upp till 10 dagar under normala förhållanden). Med tiden sker en utarmning av alla B-cellsfunktioner. Man tror att orsaken till detta till stor del beror på infektion av dessa celler av cytomegalovirus och Epstein-Barr-virus.
Aktivering av B-celler över tid leder till ökad produktion av immunglobuliner med en försvagad virusneutraliserande funktion.Antikroppar mot T-lymfocyter uppstår, vilket hjälper till att minska antalet. Autoimmuna processer utvecklas. Som en del av antivirala antikroppar och antigener sprids HIV-virioner i hela kroppen och infekterar känsliga celler.
Ris. 6. Mikrofotografi av B-lymfocyter. Bilden togs under ett elektronskanningmikroskop.
Immunbristvirus infekterar makrofager (celler i retikuloendotelsystemet). Det finns färre CD4-receptorer på deras yta än på T-hjälparceller, så de dör mindre snabbt. HIV har en affinitet för intraepidermala makrofager - Langerhans-celler, som finns i det germinala lagret av epidermis. Dessa celler är kapabla till fagocytos, migrerar från epidermis till dermis och sedan till regionala lymfkörtlar, där de omvandlas till dendritiska celler och ingår i processen för bildande av immunreaktioner - det vill säga de levererar antigenet till lymfoiden. vävnad med efterföljande initiering av ett cellulärt och humoralt immunsvar.
Infekterade makrofager utsöndrar cytokiner: interleukin-1 och tumörnekrosfaktor, varav en ökad mängd utlöser apoptos - programmerad celldöd.
Ris. 7. Bilden visar ögonblicket då virus tränger in i makrofagen.
Ris. 8. T-lymfocyter angriper cancercellen
Ris. 9. Bilden visar en makrofag "fylld" med viruspartiklar (mörka områden).
Monocyter är de mest aktiva fagocyterna i perifert blod. Under HIV-infektion blir de infekterade med virus, vilket i slutändan leder till att dessa celler dör.Monocyter, som T-lymfocyter och makrofager, är en reservoar av HIV de behåller sin antimikrobiella funktion, men det finns en förlust av kemotaxiförmåga, cytotoxisk aktivitet och förmågan att producera interleukin-1 minskar.
Ris. 10. På bilden är immunsystemets celler monocyter. De är stora mononukleära leukocyter. Kärnan i cellerna ligger excentriskt (på bilden ser det ut som en mörk fläck). Det finns många lysosomer i cytoplasman.
Dendritiska celler spelar en viktig roll i bildandet av humoral och cellulär antiviral immunitet. Ett stort antal av dem finns i lymfoid vävnad.
De stimulerar immunsvaret av T-lymfocyter genom att presentera dem med infångade antigener, kontrollerar differentieringen av T-lymfocyter och reglerar styrkan av immunsvaret genom aktivering eller suppression. Dendritiska celler tar upp olika antigener med hjälp av pinocytos (upptag) reaktionen eller indirekt genom receptorer. Dessa celler finns i stort antal i tjockleken av tarmslemhinnan, det submukosala lagret i luftvägarna, urogenitala och mag-tarmkanalen – varhelst slemhinnan kommer i kontakt med den yttre miljön.
Ris. 11. På bilden till vänster är intraepidermala makrofager (Langerhans-celler) en undertyp av dendritiska celler. På bilden till höger har dendritiska celler många grenade membranprocesser.
Ris. 12. Fotot visar ögonblicket för skanning av information av en T-lymfocyt (rosa färg) från ytan av en dendritisk cell. På bilden till höger i det nedre vänstra hörnet är en lymfocyt, i mitten en dendritisk cell.
NK-lymfocyter (NK-celler, naturliga mördarceller) är en viktig del av cellulär medfödd immunitet. Dessa är stora granulära lymfocyter. De har förmågan att skada tumörceller och celler infekterade med virus. Hos HIV-infekterade patienter förändras inte deras antal, men på grund av immunförsvar (cellerna får inte de nödvändiga adekvata stimulierna) minskar deras funktionella aktivitet.
Ris. 13. På bilden finns en immun NK-cell mellan två tumörceller.
Patogenes av lymfoid vävnadsskada under HIV-infektion
Viral replikation sker mest intensivt i sekundära lymfoida organ: lymfkörtlar, mjälte, ansamlingar av lymfoid vävnad i slemhinnorna i luftvägarna, genitourinära och matsmältningsorganen, där aktiverade och vilande CD4-lymfocyter, makrofager och follikulära dendritiska celler finns. Memory T-lymfocyter är den huvudsakliga reservoaren och källan till HIV.
⁕ De primära lymfoida organen inkluderar tymus och benmärg.
Den mest intensiva replikeringen av virus observeras i lymfvävnaden i tarmen. Minnes-T-celler innehåller ett stort antal CD4-receptorer och CCR5-koreceptorer, vilket gör dem sårbara för HIV. Antalet minnes-T-celler är 100 - 1000 gånger högre än antalet celler i perifert blod. I den lymfoida vävnaden i tarmen är de cirka 70%, medan i det perifera blodet - 11,7%, och i lymfkörtlarnas vävnader - 7,9%. HIV-replikationen i den intestinala lymfoidvävnaden är 1–2 storleksordningar högre än i blodserum.Under påverkan av HIV-infektion ökar slemhinnans permeabilitet för gramnegativa bakterier, vilket, genom att tränga in i blodet, orsakar hyperaktivering av den adaptiva och medfödda immuniteten.
⁕ Minnes-T-celler (en av typerna av lymfocyter) lagrar information om ett tidigare möte med antigener, och när de påträffas igen, utförs reaktionen för att förstöra patogenen på kortare tid.
HIV-replikation och deras konstanta immunaktivering leder till förstörelse av vävnader i sekundära lymfoida organ och överdriven ackumulering av kollagen, vilket slutar med utvecklingen av fibrös vävnad, främst i lymfkörtlarna. Antalet stromala och dendritiska celler, som är källan till interleukin-7, vilket är nödvändigt för att förhindra apoptos - den programmerade döden av naiva T-lymfocytceller - minskar.
⁕ Alla T-celler (tymusberoende celler) har sitt ursprung från hematopoetiska stamceller i röd benmärg. I tymus genomgår de differentiering och förvärvar T-cellsreceptorer. Vissa av dessa celler, som aldrig tidigare har gått in i processen att känna igen antigener, kallas naiva T-lymfocyter. De bildar ett utbud av långlivade celler.
Huvudreservoaren för HIV är lymfoid vävnad.
Ris. 14. Bilden visar processen med HIV-knoppning (bildning av virioner).
När de lämnar cellen fångar virioner en del av det yttre cellmembranet (virionens "ben" är synligt). I omogna virioner är nukleokapsiden ostrukturerad (ser ut som en svart halvcirkel). Kapsiden av en mogen virion är konformad med en trunkerad spets.
HIV påverkar inte bara cellerna i immunsystemet, utan också cellerna i nervsystemet:
Det lösliga virala proteinet gpl20 är neurotoxiskt;
HIV påverkar var hundrade neurogliacell (i perifert blod - var tionde tusende), vilket orsakas av HIV-replikation och genomuttryck. Påverkade celler orsakar utveckling av funktionella och trofiska skador på neuroner och hjärnvävnad, vilket leder till AIDS-demens (demens), funktionella och morfologiska förändringar i ryggmärgen och det perifera nervsystemet;
HIV skadar hjärnceller, antivirala antikroppar och sensibiliserade lymfocyter;
opportunistiska infektioner och neoplastiska processer leder också till hjärnskador.
Ris. 15. Bilden visar ett avsnitt av hjärnan hos en patient med HIV-encefalit.
Efter att ha penetrerat människokroppen sprids HIV-virioner genom blodet och lymfan i hela kroppen och binder fast till celler som har CD4-receptorer och coreceptorer CXCR4 och CCR5 på sin yta (membran).
Efter fusion tränger virionerna in i cellen. Från och med nu kallas de virus. Inuti cellen frigörs det virala RNA:t från kapsiden. Med deltagande av omvänt transkriptas baserat på enkelsträngat RNA sker DNA-syntes. Det nysyntetiserade DNA:t integreras i en kromosom i målcellens kärna. Från och med nu kallas det ett provirus.
Därefter, med hjälp av enzymer på provirusmatrisen, syntetiseras nya virala RNA-molekyler, liksom strukturella och regulatoriska proteiner som utför sammansättning och knoppning av virioner. Syntesen av nya HIV RNA-molekyler är komplex.
Efter RNA-replikation samlas virioner i cellens cytoplasma.
Mogna virioner knoppar från cellen och fångar några av cellmembranets proteiner för att bygga deras yttre skal.
Aktivering och förstärkning av provirusreplikation är en nyckellänk i patogenesen av HIV-infektion
Viralt DNA inbäddat i en cellkromosom kallas ett provirus. Syntesen av nya virala RNA-molekyler, såväl som strukturella och regulatoriska proteiner som utför sammansättning och knoppning av virioner, sker när T-lymfocyter aktiveras. I ett inaktivt tillstånd kan den latenta fasen eller bärarfasen vara från flera månader till 10 år. Patientens tillstånd under denna period är fortfarande tillfredsställande, men antikroppar mot HIV uppstår i blodet. Vi måste komma ihåg att viruset replikerar hela tiden. Men virusmängden ökar gradvis och tiden kommer när sjukdomen börjar visa sig.
Aktivering av T-lymfocyter sker vid deras kontakt med antigenpresenterande celler lokaliserade i lymfoid vävnad. Antigener, cellulära transkriptionsfaktorer, cytokiner, transaktivatorer av olika slag etc. är de huvudsakliga aktiverande faktorerna. Virus lokaliserade på ytan av follikulära dendritiska celler främjar också viral replikation.
Olika kofaktorer påskyndar viral replikation:
superinfektion med herpesvirus och mykoplasmainfektion,
sensibiliserade spermier från flera sexuella partners,
giftiga ämnen - mediciner och droger,
terapeutisk eller miljömässig immunsuppression.
Ris. 17. Många mogna virioner är redo att infektera andra celler.
Det finns flera orsaker till att celler som innehåller CD4-receptorer dör. De viktigaste är apoptos och hyperaktivering av immunsystemet som svar på införandet av virus. Särskilt negativa konsekvenser observeras som ett resultat av döden av T-hjälparceller, minnes T-lymfocyter och dendritiska celler.
Apoptos är en reglerad process av programmerad celldöd. Under apoptos bryts cellen upp i separata delar - apoptotiska kroppar omgivna av ett plasmamembran. Förstörda cellpartiklar fagocyteras av makrofager. Hela processen varar från 1 till 3 timmar. Vid AIDS förstörs vissa T-hjälparceller som ett resultat av interaktion med HIV, och vissa förstörs som ett resultat av apoptos, eftersom virus inte kan förstöra ett stort antal av dessa celler. De viktigaste mördarcellerna under den infektiösa processen är mördar-T-celler.
Som ett resultat av bildandet av korsantikroppar under HIV-infektion under immunreaktioner, förstör sensibiliserade mördarceller också oinfekterade T-celler.
Proteiner som säkerställer kopplingen av HIV med målceller (gp120) cirkulerar i blodet i ett fritt tillstånd och binder till celler som har CD4-receptorer på sitt membran, som ett resultat av vilka friska celler påverkas, tillsammans med infekterade.
Dessutom liknar gr120-proteinet ett antal andra cellulära receptorer i människokroppen, som också attackeras av antikroppar. Som ett resultat av dessa reaktioner undertrycks biosyntesen av många biologiskt aktiva substanser (vävnadstillväxtregulatorer, hormoner, etc.), vilket leder till fullständig utarmning av patientens kropp.
Ris. 18. Under apoptos bryts cellen upp i separata delar - apoptotiska kroppar omgivna av ett plasmamembran.
