הפתוגנזה של זיהום ב-HIV מורכבת ומגוונת. המנגנונים והמאפיינים של התפתחות המחלה עדיין נחקרים. זיהום ב-HIV היא מחלה מתקדמת לאט עם התפתחות של כשל חיסוני. מיניות, פרנטרליות וטרנס-פלאצנטליות הן דרכי ההעברה העיקריות.
HIV נגרם על ידי וירוסים שמדביקים תאים בעלי יכולת חיסונית.בשלב מסוים של המחלה, הגוף מאבד את היכולת להגן על עצמו מפני זיהומים והחולה מתחיל לפתח מחלות חיידקיות, פטרייתיות, ויראליות, פרוטוזואליות וטפיליות קשות, תהליכים ניאופלאסטיים ואוטואימוניים, אשר מובילים תמיד למותו של החולה. .
אורז. 1. בתצלום נראה ויריון HIV: בצד שמאל יש ויריון לא בוגר (הנוקלאוקפסיד עדיין לא בנוי, והקליפה החיצונית רחבה ורפויה), מימין ויריון בוגר (הנוקלאוקפסיד קיבל צורה של חרוט קטום , והקליפה החיצונית הפכה דקה וצפופה). בתמונה מימין, תצורות קולטנים נראות בבירור, הדומות לפטריות במראה.
תאים שתוקפים HIV
בעקביות רבה ובכמויות אדירות, HIV באדם חולה נמצא בדם, ברקמת הלימפה, בהפרשות הנרתיק, בזרע, בנוזל המוח, במוח ובאיברים פנימיים בריכוזים קטנים ניתן למצוא אותו ברוק, נוזל הדמעות, בלוטת הזיעה הפרשות, שתן, צואה וחלב אם. עם זאת, ריכוז החומר הזיהומי בכמות מספקת לזיהום כלול בדם, בזרע ובהפרשות הנרתיק של המטופל.
בפלסמת הדם, הוויריון (הפתוגן נקרא וירוס במהלך שהותו בתא נגוע) חי כ-8 שעות. תוך 6 שעות, מחציתם מתים. משך השהות של ויריון בסביבות אחרות קצר בסדר גודל.
אילו תאים נגיפי HIV מדביקים?
עם זרימת הדם והלימפה, נגיפים של HIV נעים בכל הגוף, וברגע שהם קרובים לתאים שעל פני השטח שלהם יש את הקולטנים הנגיפיים העיקריים של CD4 (עוזרים T, מקרופאגים, מונוציטים ותאים דנדריטים זקיקים), הם נקשרים אליהם דרך גליקופרוטאין gp120.
לנגיפים של כשל חיסוני יש טרופיות לקורצפטורים CXCR4 ו-CCR, מקרופאגים, תאים דנדריטים זקיקים ותאי מיקרוגליה יש קולטנים כאלה. כבר נוצרה תרופה שחוסמת קולטני CCR5. Maraviroc. תרופות החוסמות קולטני CXCR4 פותחו והן עוברות ניסויים קליניים.
⁕קורצפטורים הם קולטנים נוספים המסוגלים גם להיקשר למולקולת איתות.
בנוסף ל-CD4 T-לימפוציטים, מקרופאגים ומונוציטים, HIV משפיע על תאים אחרים: מקרופאגים אלוויאולריים של הריאות, מקרופאגים תוך אפידרמליים - תאי לנגרהנס, אוליגודנדרוציטים ואסטרוציטים של המוח, תאי אפיתל של המעי וצוואר הרחם.
HIV חודר לתאי גזע התימוס ומח העצם, מה שמוביל לשיבוש תהליכי הרבייה, ההתמיינות וההתבגרות של לימפוציטים מסוג T.
גופו של חולה נגוע מייצר עד 10 מיליארד ויריון ביום. זיהום במשך 10 שנים מוביל לדלדול מוחלט של תאי CD4 ולהתפתחות איידס.
המטרה העיקרית של הדבקה ב-HIV היא תאי T-helper (לימפוציטים T4, לימפוציטים CD4), הנושאים מספר עצום של קולטני CD. כאשר נגיפים של HIV חודרים לתוך התא, תאי T-helper הופכים לאתר העיקרי של ייצור הנגיף ומקור קבוע לזיהום. כתוצאה מאינטראקציה עם וירוסים, לימפוציטים מסוג T מתים ומתפרקים לשברים נפרדים, אשר לאחר מכן מופקוציטים על ידי מקרופאגים או נהרסים על ידי קוטלי T.הדלדול ההדרגתי (ירידה ברמה) של לימפוציטים T4 מוביל לירידה חדה בחסינות כאשר הגוף מפסיק להתנגד לזיהום. כאשר מספר הלימפוציטים מסוג T4 בסרום הדם נמוך מ-200 ל-1 מ"ל (הנורמה היא בין 600 ל-1900 תאים ל-1 מ"ל), מתפתחת תסמונת כשל חיסוני נרכש (איידס). התקופה מרגע ההדבקה ועד להופעת התפתחות האיידס היא כ-10 שנים. זיהומים אופורטוניסטיים וגידולים ממאירים המתפתחים בתקופה זו גורמים למותו של החולה.
ירידה במספר תאי T-helper במהלך הדבקה ב-HIV מובילה להרס הדרגתי ובלתי נמנע של מערכת החיסון.
שינויים באיכות תאי עוזר T
חדירת נגיפי HIV לתאי T-helper מובילה לא רק לירידה במספרם, אלא גם להתפתחות של חריגות איכותיות. לימפוציטים CD4 מאבדים את היכולת לזהות אנטיגנים (חומרים זרים), מאבדים את היכולת ליצור syncytia (קהילות של תאים) ולייצר לימפוקינים, אינטראקציה עם לימפוציטים B, ומספר קולטני האינטרדיקין-2 על פני השטח שלהם יורד.
אורז. 3. בתמונה נראה לימפוציט T מושפע מ-HIV. על פני השטח שלו נראים מבנים מוארכים שנוצרו על ידי ייצור יתר של חלבוני gp120.
תגובה חיסונית מלאה נגרמת על ידי 3 סוגי תאים: לימפוציטים מסוג T ו-B ומקרופאגים. בהיעדר לפחות אחת מאוכלוסיות התאים, נוצרת תגובה חיסונית לא שלמה. בזיהום ב-HIV, יש נחיתות ניכרת של רכיבי ה-T-helper והמקרופאג'ים.
לפי היחס בין עוזרי T למדכאי T, ניתן לשפוט את מצב מערכת החיסון האנושית.
תאי עוזר T לחזק את התגובה החיסונית.הם מפעילים תאי T רוצחים, מונוציטים, לימפוציטים B ותאי NK, אשר יוצרים קשר ישיר עם וירוסים, משחררים ציטוקינים, או בעקיפין (באופן הומורי) באמצעות נוגדנים (המיוצרים על ידי תאי B). מולקולות קורצפטור CD4 ממוקמות על פני השטח של תאי עוזר T. ירידה במספר התאים הללו מובילה לירידה בפעילות הציטוטוקסית של תאי T הורגים, מה שאומר שמספר התאים הנגועים ב-HIV שנהרס פוחת. הגוף מאבד שליטה על התפתחות מחלות זיהומיות ותהליכים ניאופלסטיים.
תאי T הורגים (מאנגלית רוֹצֵחַ- קילר) או לימפוציטים CD8 T הורסים תאים המושפעים מווירוסים וחיידקים על ידי ציטוליזה. הם מפרישים מגוון של כימוקינים (גורמים מדכאים) המונעים מ-HIV להתרבות על ידי חסימת הקולטנים שלו. התפשטות (עלייה במספר) של תאי T הורגים והפעלתם תלויה בתאי עוזר T. בנוסף, תאי T הורגים מושפעים מ-HIV, מה שמוביל לירידה במספרם.
מדכאי T או תאים ויסות T (מאנגלית רגולטורים - ויסות) לשלוט בחוזק ובמשך התגובה החיסונית - לווסת את הפונקציות של תאי T-helper ו-T-killer, לדכא שכפול HIV. כדי לדכא (לדכא) את התגובה החיסונית, תאי T מדכאים משחררים ציטוקינים. על ידי אינטראקציה עם קולטני CD86 על תאים דנדריטים, הם מעכבים (מרסנים) את תפקוד ההפעלה של תאי T על ידי תאים דנדריטים.
אם מספר מדכאי T גבוה יותר מאשר עוזרי T, אז מתפתח כשל חיסוני, מה שמוביל להתפתחות מחלות זיהומיות ולצמיחה של ניאופלזמות ממאירות.
אם מספרם מצטמצם ביחס לתאי T-helper, הרי שמערכת החיסון זוכה ליכולת תגובה בלתי מוגבלת, לרבות כנגד התאים והרקמות שלה, המתבטאת בהתפתחות תהליכים אוטואימוניים ואלרגיים.
ככל שמספר עוזרי ה-T בדמו של המטופל נמוך יותר, מדד CD4/CD8 נמוך יותר. בדרך כלל, הוא 1.5 - 2.5, אינדקס של פחות מ-1 מצביע על כשל חיסוני מפותח. עם איידס, ערך המדד נמוך משמעותית מאחד. חשוב שמספר עוזרי T יהיה גדול יותר מדכאי T.
אורז. 4. בתמונה משמאל נמצא לימפוציט T תקין, מימין לימפוציט T נגוע ב-HIV. נראות בועות מרובות, ביניהן הופיעו וירוסים חדשים (תצורות מעוגלות קטנות).
אורז. 5. התמונה מציגה את רגע המגע בין עוזר ה-T לרוצח ה-T.
לימפוציטים מסוג B או תאי B מספקים חסינות הומורלית. יצירת קשר עם אנטיגן או קבלת אות מתאי T, חלק מתאי B הופכים לתאי פלזמה ומייצרים אימונוגלובולינים (נוגדנים) מכל המחלקות, אך בעיקר IgA ו-IgG, אינטרלוקין-6, TNF-a ולקטין. חוקרים מצאו כי HIV מפעיל גם לימפוציטים מסוג B. כבר ביום הרביעי לאחר ההדבקה נרשם שיא ההבשלה וההתמיינות של תאי B (עד 10 ימים בתנאים רגילים). עם הזמן, יש דלדול של כל הפונקציות של תאי B. מאמינים שהסיבה לכך נובעת בעיקר מהדבקה של תאים אלה על ידי ציטומגלווירוסים ונגיפי אפשטיין-בר.
הפעלה של תאי B לאורך זמן מביאה לייצור מוגבר של אימונוגלובולינים עם תפקוד מוחלש של נטרול וירוסים.מופיעים נוגדנים ללימפוציטים מסוג T, מה שעוזר להפחית את מספרם. תהליכים אוטואימוניים מתפתחים. כחלק מנוגדנים ואנטיגנים אנטי-ויראליים, נגיפי HIV מתפשטים בכל הגוף ומדביקים תאים רגישים.
אורז. 6. מיקרוסקופ של לימפוציטים מסוג B. התמונה צולמה תחת מיקרוסקופ סריקת אלקטרונים.
וירוסי כשל חיסוני מדביקים מקרופאגים (תאים של מערכת הרשתית). יש פחות קולטני CD4 על פני השטח שלהם מאשר בתאי T עוזרים, כך שהם מתים פחות מהר. ל-HIV יש זיקה למקרופאגים תוך אפידרמיס - תאי לנגרהנס, הממוקמים בשכבת הנבט של האפידרמיס. תאים אלו מסוגלים לפאגוציטוזה, נודדים מהאפידרמיס לדרמיס ולאחר מכן לבלוטות לימפה אזוריות, שם הם הופכים לתאים דנדריטים ונכללים בתהליך היווצרות תגובות חיסוניות - כלומר, הם מעבירים את האנטיגן ללימפואיד. רקמה עם התחלת תגובה חיסונית תאית והומורלית לאחר מכן.
מקרופאגים נגועים מפרישים ציטוקינים: אינטרלוקין-1 וגורם נמק גידול, שכמות מוגברת שלו מעוררת אפופטוזיס - מוות תאי מתוכנת.
אורז. 7. התמונה מציגה את רגע החדירה של וירוסים למקרופאג.
אורז. 8. לימפוציטים מסוג T תוקפים את התא הסרטני
אורז. 9. בתמונה נראה מקרופאג "ממולא" בחלקיקים ויראליים (אזורים כהים).
מונוציטים הם הפגוציטים הפעילים ביותר בדם היקפי. במהלך הדבקה ב-HIV, הם נדבקים בנגיפים, מה שמוביל בסופו של דבר למוות של תאים אלה.מונוציטים, כמו לימפוציטים T ומקרופאגים, הם מאגר של HIV הם שומרים על תפקודם האנטי-מיקרוביאלי, אך יש אובדן יכולת הכימוטקסיס, פעילות ציטוטוקסית והיכולת לייצר אינטרלוקין-1 מופחתים.
אורז. 10. בתמונה, תאי מערכת החיסון הם מונוציטים. הם לויקוציטים חד-גרעיניים גדולים. הגרעין בתאים ממוקם בצורה אקסצנטרית (בתמונה זה נראה כמו כתם כהה). ישנם ליזוזומים רבים בציטופלזמה.
תאים דנדריטים ממלאים תפקיד חשוב ביצירת חסינות אנטי-ויראלית הומורלית ותאית. מספר עצום מהם נמצא ברקמת הלימפה.
הם ממריצים את התגובה החיסונית על ידי לימפוציטים מסוג T על ידי הצגתם של אנטיגנים שנלכדו, שולטים בהתמיינות של לימפוציטים מסוג T ומווסתים את עוצמת התגובה החיסונית באמצעות הפעלה או דיכוי. תאים דנדריטים קולטים אנטיגנים שונים באמצעות תגובת פינוציטוזיס (ספיגה) או בעקיפין דרך קולטנים. תאים אלו נמצאים בכמות גדולה בעובי רירית המעי, השכבה התת-רירית של דרכי הנשימה, האורגניטליות ודרכי העיכול – בכל מקום שבו הקרום הרירי בא במגע עם הסביבה החיצונית.
אורז. 11. בתמונה משמאל, מקרופאגים תוך-אפידרמיים (תאי לנגרהנס) הם תת-סוג של תאים דנדריטים. בתמונה מימין, לתאים דנדריטים יש מספר רב של תהליכי קרום מסועפים.
אורז. 12. התמונה מציגה את רגע סריקת המידע על ידי לימפוציט T (צבע ורוד) מפני השטח של תא דנדריטי. בתמונה מימין בפינה השמאלית התחתונה נמצא לימפוציט, במרכזו תא דנדריטי.
לימפוציטים NK (תאי NK, תאי הורגים טבעיים) הם חלק חשוב בחסינות מולדת התאית. אלה לימפוציטים גרגיריים גדולים. יש להם את היכולת לפגוע בתאי גידול ובתאים נגועים בנגיפים. בחולים הנגועים ב-HIV מספרם אינו משתנה, אך עקב הפרעות חיסוניות (התאים אינם מקבלים את הגירויים המתאימים הדרושים), פעילותם התפקודית פוחתת.
אורז. 13. בתמונה, תא NK חיסון ממוקם בין שני תאי גידול.
שכפול ויראלי מתרחש באופן האינטנסיבי ביותר באיברים לימפואידים משניים: בלוטות לימפה, טחול, הצטברויות של רקמת לימפה בקרומים הריריים של מערכת הנשימה, גניטורינארית ועיכול, שם נמצאים לימפוציטים CD4 פעילים ומנוחים, מקרופאגים ותאי דנדריטי זקיקים. לימפוציטים מסוג Memory T הם המאגר והמקור העיקרי של HIV.
⁕ האיברים הלימפואידים העיקריים כוללים את התימוס ומח העצם.
השכפול האינטנסיבי ביותר של וירוסים נצפה ברקמת הלימפה של המעי. תאי T זיכרון מכילים מספר רב של קולטני CD4 וקולטני CCR5, מה שהופך אותם לפגיעים ל-HIV. מספר תאי ה-T בזיכרון גבוה פי 100 - 1000 ממספר התאים בדם היקפי. ברקמת הלימפה של המעי הם כ-70%, בעוד שבדם ההיקפי - 11.7%, וברקמות בלוטות הלימפה - 7.9%. שכפול HIV ברקמת הלימפה של המעי גבוה ב-1-2 סדרי גודל מאשר בסרום הדם.בהשפעת הידבקות ב-HIV, עולה החדירות של הקרום הרירי לחיידקים גראם-שליליים, אשר חודרים לדם גורמים להיפראקטיבציה של החסינות הסתגלותית והמולדת.
⁕ תאי זיכרון T (אחד מסוגי הלימפוציטים) אוגרים מידע על מפגש קודם עם אנטיגנים, וכאשר נתקלים בהם שוב, התגובה להשמדת הפתוגן מתבצעת בזמן קצר יותר.
שכפול ה-HIV והפעלתם החיסונית המתמדת מובילה להרס של רקמות של איברים לימפואידים משניים ולהצטברות יתר של קולגן, המסתיימת בהתפתחות רקמה סיבית, בעיקר בבלוטות הלימפה. מספר התאים הסטרומליים והדנדריטים, שהם המקור לאינטרלוקין-7, הדרוש למניעת אפופטוזיס - מוות מתוכנת של תאי לימפוציטים מסוג T נאיביים - יורד.
⁕ מקורם של כל תאי ה-T (תאים תלויי תימוס). מתאי גזע המטופואטיים של מח עצם אדומים. בתימוס הם עוברים התמיינות ורוכשים קולטנים של תאי T. חלק מהתאים הללו, שמעולם לא נכנסו קודם לכן לתהליך של זיהוי אנטיגנים, נקראים לימפוציטים T נאיביים. הם יוצרים אספקה של תאים ארוכים.
המאגר העיקרי של HIV הוא רקמת לימפה.
אורז. 14. התמונה מציגה את תהליך ניצני ה-HIV (היווצרות של ויריון).
כאשר עוזבים את התא, נגיפים לוכדים חלק מממברנת התא החיצונית (ה"רגל" של הנגיף נראית לעין). בווירונים לא בשלים, הנוקלאוקפסיד אינו מובנה (נראה כמו חצי עיגול שחור). הקפסיד של ויריון בוגר הוא בצורת חרוט עם קודקוד קטום.
HIV משפיע לא רק על תאי מערכת החיסון, אלא גם על תאי מערכת העצבים:
החלבון הנגיפי המסיס gp120 הוא נוירוטוקסי;
HIV משפיע על כל מאה תא נוירוגליאלי (בדם היקפי - כל עשרת אלפים), אשר נגרמת משכפול HIV וביטוי הגנום. תאים מושפעים גורמים להתפתחות של נזק תפקודי וטרופי לנוירונים ולרקמת המוח, מה שמוביל לדמנציה של איידס (דמנציה), שינויים תפקודיים ומורפולוגיים בחוט השדרה ובמערכת העצבים ההיקפית;
HIV פוגע בתאי מוח, נוגדנים אנטי-ויראליים ולימפוציטים רגישים;
זיהומים אופורטוניסטיים ותהליכים ניאופלסטיים מובילים גם הם לנזק מוחי.
אורז. 15. התמונה מציגה קטע ממוחו של חולה עם דלקת מוח HIV.
לאחר שחדרו לגוף האדם, נגיפי HIV מתפשטים בדם ובלימפה בכל הגוף ונקשרים בחוזקה לתאים שיש להם קולטני CD4 וקורצפטורים CXCR4 ו-CCR5 על פני השטח שלהם (קרום).
לאחר היתוך, הווירונים חודרים לתוך התא. מעתה הם נקראים וירוסים. בתוך התא משתחרר ה-RNA הנגיפי מהקפסיד. עם השתתפות של תעתיק הפוך המבוסס על RNA חד-גדילי, מתרחשת סינתזת DNA. ה-DNA החדש שסונתז משולב בכרומוזום בגרעין תא המטרה. מעתה זה נקרא פרו-וירוס.
לאחר מכן, בעזרת אנזימים על מטריצת הפרובירוס, נוצרות מולקולות RNA נגיפיות חדשות, כמו גם חלבונים מבניים ורגולטוריים המבצעים את ההרכבה והניצנים של ויריון. הסינתזה של מולקולות RNA חדשות של HIV היא מורכבת.
לאחר שכפול RNA, וירונים מורכבים בציטופלזמה של התא.
נגיפים בוגרים יוצאים מהתא, לוכדים חלק מחלבוני קרום התא כדי לבנות את המעטפת החיצונית שלהם.
הפעלה ושיפור של שכפול פרו-וירוס הם חוליה מרכזית בפתוגנזה של זיהום ב-HIV
DNA ויראלי המוטבע בכרומוזום התא נקרא פרו-וירוס. הסינתזה של מולקולות RNA נגיפיות חדשות, כמו גם חלבונים מבניים ומווסתים המבצעים את ההרכבה והניצנים של ויריון, מתרחשת כאשר מופעלים לימפוציטים מסוג T. במצב לא פעיל, השלב הסמוי או שלב הנשא יכולים להימשך בין מספר חודשים ל-10 שנים. מצבו של החולה בתקופה זו נותר משביע רצון, אך בדם מופיעים נוגדנים ל-HIV. עלינו לזכור שהנגיף משתכפל ללא הרף. אבל העומס הנגיפי גדל בהדרגה ומגיע הזמן בו המחלה מתחילה להתבטא.
הפעלה של לימפוציטים T מתרחשת במגע שלהם עם תאים מציגי אנטיגן הממוקמים ברקמת הלימפה. אנטיגנים, גורמי שעתוק תאי, ציטוקינים, טרנסאקטיבים מסוגים שונים ועוד הם הגורמים המפעילים העיקריים. וירוסים הממוקמים על פני השטח של תאים דנדריטים זקיקים מקדמים גם שכפול ויראלי.
גורמים שונים מאיצים שכפול ויראלי:
זיהום-על עם נגיפי הרפס וזיהום מיקופלזמה,
זרע רגיש ממספר פרטנרים מיניים,
חומרים רעילים - תרופות ותרופות,
דיכוי חיסוני טיפולי או סביבתי.
אורז. 17. וירונים בוגרים רבים מוכנים להדביק תאים אחרים.
ישנן מספר סיבות למוות של תאים המכילים קולטני CD4. העיקריים שבהם הם אפופטוזיס והיפראקטיבציה של מערכת החיסון בתגובה להחדרת וירוסים. השלכות שליליות במיוחד נצפות כתוצאה ממוות של תאי T-helper, T-לימפוציטים זיכרון ותאים דנדריטים.
אפופטוזיס הוא תהליך מווסת של מוות תאים מתוכנת. במהלך האפופטוזיס, התא מתפרק לחלקים נפרדים - גופים אפופטוטיים המוקפים בממברנת פלזמה. חלקיקי תאים הרוסים עוברים פגוציטים על ידי מקרופאגים. כל התהליך נמשך בין שעה לשלוש שעות. באיידס, חלק מתאי ה-T-helper נהרסים כתוצאה מאינטראקציה עם HIV, וחלקם נהרסים כתוצאה מאפופטוזיס, שכן נגיפים אינם מסוגלים להרוס מספר עצום של תאים אלו. תאי ההורג העיקריים בתהליך הזיהומי הם תאי T הורגים.
כתוצאה מהיווצרות של נוגדנים צולבים במהלך הדבקה ב-HIV במהלך תגובות חיסוניות, תאי רוצח רגישים הורסים גם תאי T לא נגועים.
חלבונים המבטיחים חיבור של HIV עם תאי מטרה (gp120) מסתובבים בדם במצב חופשי ונקשרים לתאים בעלי קולטני CD4 על הממברנה שלהם, וכתוצאה מכך נפגעים תאים בריאים, יחד עם נגועים.
בנוסף, החלבון gr120 דומה למספר קולטנים תאיים אחרים בגוף האדם, המותקפים אף הם על ידי נוגדנים. כתוצאה מתגובות אלה, הביוסינתזה של חומרים פעילים ביולוגית רבים (מווסת גדילת רקמות, הורמונים וכו') מדוכאת, מה שמוביל לדלדול מוחלט של גוף המטופל.
אורז. 18. בזמן אפופטוזיס, התא מתפרק לחלקים נפרדים – גופים אפופטוטיים המוקפים בקרום פלזמה.
