נגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV, באנגלית HIV) הוא הגורם להדבקה ב-HIV, המסתיימת תמיד בהתפתחות איידס - תסמונת כשל חיסוני נרכש, בה מתפתחות מחלות זיהומיות קשות ותהליכים ניאופסטיים.
מקור הווירוסים הוא רק אדם חולה. הדם, הזרע והפרשות הנרתיק שלו מכילים ריכוז של חומר זיהומי המספיק לזיהום. מיניות, פרנטרליות וטרנס-פלאצנטליות הן דרכי ההעברה העיקריות. וירוס הכשל החיסוני האנושי 1 הוא הארס ביותר. הוא זה שגורם למגפות במדינות רבות ברחבי העולם.
HIV התגלה לראשונה ב-1983 בשתי מעבדות עצמאיות: המעבדה של לוק מונטני ממכון פסטר (צרפת) והמכון הלאומי לסרטן במעבדתו של רוברט גאלו (ארה"ב).
כאשר הריכוז של לימפוציטים T שלהם נמוך מ-200 ב-1 μl, החסינות התאית מפסיקה להגן על גוף המטופל. תאים נגועים מתים. איידס מתפתח.
אורז. 2. HIV עוזב את תא המטרה. עכשיו זה נקרא ויריון.
סיווג HIV
נגיף הכשל החיסוני האנושי שייך למשפחה רטרו-וירוסים, משפחה לנטיוירוסים. זה לימפוטרופי. ישנם 2 סוגים עיקריים של נגיפי כשל חיסוני - HIV-1 ו-HIV-2. מיני HIV-3 ו-HIV-4 הם זנים נדירים. תפקידם בהתפשטות הזיהום הוא עדין.
רטרו וירוסים (מלטינית רטרו - הפוך) שייכים למשפחה של נגיפי RNA שמדביקים בעלי חוליות. HIV, בניגוד לנגיפים אונקוביים, מוביל תאים נגועים למוות, ואינו גורם לצמיחתם ההתרבותית, כמו אונקובירוס. נגיפי רטרו גורמים להתפתחות תהליכים ממאירים בצורת סרקומה ולוקמיה במספר בעלי חיים, ורק מין אחד גורם ללימפוסרקומה בבני אדם.
לנטי-וירוסים (מלטינית lentus - איטי) גורמות למחלות עם תקופת דגירה ארוכה ומהלך איטי אך מתקדם בהתמדה. לנטי-וירוסים מספקים כמות משמעותית של חומר גנטי לתא המארח ויש להם את היכולת להשתכפל (להתחדש) בתאים שאינם מתחלקים.
אורז. 3. כשיוצא וירוס חדש, הוא נקרא ויריון. בתצלום נראה ויריון לא בוגר. הנוקלאוקפסיד אינו מובנה. המעטפת החיצונית רחבה ורפויה.
נגיפי כשל חיסוני אנושיים שונים זה מזה מבחינה גנטית ובמאפיינים אנטיגנים. הסיווג המודרני מזהה 2 סוגים עיקריים של וירוסים: נגיף כשל חיסוני אנושי 1 (HIV-1) ונגיף כשל חיסוני אנושי 2 (HIV-2). עם זאת, ידועים גם HIV-3 ו-HIV-4 - זנים נדירים בעלי תפקיד עדין בהתפשטות המגיפה. מאמינים כי HIV-1 התעורר כתוצאה מהעברת נגיף הכשל החיסוני לבני אדם על ידי שימפנזים, ו-HIV-2 על ידי מנגבאים אדומי ראש.
שני סוגי הנגיפים גורמים לכשל חיסוני כאשר הם נכנסים לגוף האדם. ישנם הבדלים במהלך הקליני של המחלה.
אורז. 4. מאמינים ש-HIV-1 נוצר כתוצאה מהעברת נגיף הכשל החיסוני לבני אדם על ידי שימפנזים, ו-HIV-2 על ידי מנגבאים אדומי ראש.
וירוס כשל חיסוני אנושי 1 (HIV-1)
HIV-1 תואר לראשונה בשנת 1983. הוא הפתוגני והנפוץ ביותר מבין כל נגיפי ה-HIV. שינויים קלים בגנום של וירוס מסוג זה מובילים להופעתם של מספר רב של זנים חדשים, המאפשרים לפתוגן לחמוק ממערכת החיסון של החולה ולרכוש עמידות לתרופות לתרופות אנטי-ויראליות.
היה זה HIV-1 שהפך להיות האשם במגפה העולמית.
נגיפי כשל חיסוני אנושיים - 1 מחולקים למספר קבוצות: M, N, O ו-P, 90% מהם הם קבוצה M. בתורה, קבוצה M מחולקת ל-11 תת-סוגים, הדומיננטיים בחלקים מסוימים של העולם.
HIV-1 תת-סוג A נפוץ ברוסיה ובאפריקה. נכון לעכשיו, יש תערובת של זן A, שכרגע דומיננטי, וזן AG, שהובא ממרכז אסיה. כך הופיע זן מסוכן יותר של HIV-1A63.
כאשר נדבקים ב-HIV-1, המחלה מתקדמת לרוב לשלב האיידס.
בשלב האיידס מתפתחים לעיתים קרובות קנדידה בפה, סרקומה של קפוסי וחום כרוני.
בכל מקרה שבו אין אינדיקציה לסוג הנגיף, ההנחה היא וירוס כשל חיסוני אנושי-1.
וירוס כשל חיסוני-2 (HIV-2)
HIV-2 נוצר מהעברת נגיף כשל חיסוני לבני אדם ממנגבי אדום ראש. זוהה בשנת 1986. תוארו 8 קבוצות של וירוסים, אך במונחים של מגיפה רק קבוצות A ו-B מסוכנות יותר.
HIV-2 הוא פחות ארסי מאשר HIV-1.
כאשר HIV-1 ו-HIV-2 חודרים לגוף האדם בו זמנית, HIV-2 מספק, אם כי קטן, הגנה על תאים מפני הידבקות ב-HIV-1.
המחלה נמשכת זמן רב יותר ולעיתים רחוקות מתקדמת לשלב האיידס.
במהלך המחלה, יש פחות וירוסים ב-1 μl של דם באופן משמעותי מאשר במהלך הדבקה ב-HIV-1.
עם HIV-2, זיהומים כגון שלשול כרוני, כולנגיטיס, דלקת המוח וזיהומים חמורים של ציטומגלווירוס מתפתחים לעתים קרובות יותר.
וירוס השוכן מחוץ לתא נקרא ויריון. Virions הם השלב האחרון של התפתחות ויראלית. על נציגים אלה של המיקרוקוסמוס מבוסס הסיווג והסיסטמטיזציה של וירוסים.
ל-HIV-1 ול-HIV-2 יש ליבה (נוקלאוקפסיד בצורת כדור) המורכבת מ-RNA ואנזימים ומעטפת (ממברנה או סופרקפסיד). ויריון בוגר מכיל עד כמה אלפי סוגים שונים של מולקולות חלבון ויש להם צורה כדורית בקוטר של 100 עד 180 ננומטר.
מבנה נוקלאוקפסיד HIV
בתוך HIV יש 2 RNA ויראלי חד-גדילי ו-3 אנזימים: טרנסקריפטאז הפוך (רברטאז), אינטגראז ופרוטאז, הקשורים בחוזקה (ארוזים) לחלבוני הקפסיד p24, p7 ו-p9.
מחוץ לקפסיד יש 2000 מולקולות של חלבון מטריקס p17 בעובי של 5 - 7 ננומטר. הם ממוקמים בין קפסיד הנגיף לקליפה החיצונית.
חלבוני הנוקלאוקפסיד p7 ו-p9 מספקים תקשורת עם ה-RNA הגנומי.
לקפסיד HIV-1 משויכים 200 עותקים של cyclophilin A, המעורב בהרכבת ויריון.
בתוך (או בחוץ?) קפסיד ה-virion הוא חלבון Vhr.
הסבר על כמה סמלים
גנום וירוס הוא קבוצה של גנים המכילים מידע ביולוגי הנחוץ לבנייה ולתמוך בחייו של מיקרואורגניזם. חומצת גרעין גנומית עצמה אינה גורם זיהומי.
תמלול הפוך(הפוך מחדש) הוא אנזים המעורב בסינתזה של DNA על תבנית RNA. השם "הפוך" נובע מהעובדה שרוב התהליכים הללו מתרחשים בכיוון השני, כאשר RNA מסונתז מתבנית DNA.
אינטגרזה הוא אנזים המאיץ (מזרז) את השילוב (אינטגרציה) של DNA של HIV בכרומוזום המארח. ה-DNA של הנגיף נסגר לטבעת לפני האינטגרציה.
פרוטאז הוא אנזים המפרק קשרים פפטידים בין חומצות אמינו בחלבונים.
אורז. 6. מיקרוגרף האלקטרונים מראה בבירור את הנוקלאוקפסידים של ויריון כבר בוגר (תמונה משמאל).תמונה "D" מציגה וירוסים שנלכדו על ידי מקרופאגים.
מבנה מעטפת ה-HIV
קונכיות HIV (קפסיד וסופרקפסיד) מגינות על חומר גנטי מפני נזק כימי, פיזי ומכני. הקליפה החיצונית מסייעת לנגיף ליצור אינטראקציה עם קולטני תאי המטרה.
הקליפה נוצרת בתקופת ניצני והיא מורכבת משכבה של פוספוליפידים שחודרים על ידי 72 קומפלקסים של גליקופרוטאין ותאי ממברנה של המארח.
הודות לגליקופרוטאינים של המעטפת, וירוסים שואפים רק לתאי מארח מסוימים הנושאים קולטנים מיוחדים ל-CD4 על פני השטח שלהם+ - לימפוציטים מסוג T, מונוציטים, מקרופאגים של רקמות, תאים דנדריטים פוליקולריים, נוירוגליות, תאי לנגרהנס, תאי אפיתל של המעי וצוואר הרחם, מה שקובע את התפתחות הביטויים של זיהום ב-HIV.
כאשר נתקלים בתאי מארח, גליקופרוטאין טרנסממברני gp41 וגליקופרוטאינים פני השטח gp120 מוכנסים לממברנות שלהם. וירוסים חסרי חלבונים אלו אינם מסוגלים לחדור לתאי מטרה.
גנום HIV מורכב משני גדילים זהים של RNA. אורכו של כל גדיל הוא כ-10 אלף נוקלאוטידים. הגנום כולל 3 גנים מבניים עיקריים ו-7 גנים מווסתים ופונקציונליים המקודדים ל-15 חלבונים שונים.
חלבונים מבניים (קפסיד וסופרקפסיד) של HIV מקודדים על ידי גנום גאג.
חלבונים לא מבניים מקודדים גנום פoל.
Genes Tat, Nef, Vif, Rev, Vpu ו-Vpr מקודדים חלבונים המווסתים את תהליכי הרבייה וההרכבה של וירוסים, מדכאים את פעילותן של מערכות אנטי-ויראליות תאי.
אורז. 9. לימפוציט תקין (תמונה משמאל) נגוע ב-HIV (תמונה מימין).נוצרות בועות מרובות על פני התא הנגוע.
ברגע שהוויריון נכנס לתא המארח (נקרא כיום וירוס), עותק DNA של הגנום מסונתז באמצעות האנזים reverse transcriptase, המשולב בגנום של התא המארח. כך נוצר פרו-וירוס.
לאחר מכן, בעזרת אנזימים, מסונתזות מולקולות RNA ויראלי חדשות על מטריצת הפרובירוס, כמו גם חלבונים מבניים ורגולטוריים המבצעים את ההרכבה והניצנים של וירוסים. בתוך הנגיף, כמו גם על פני השטח שלו, בנוסף לאלה המקודדים על ידי הגנום, ישנם חלבונים הנלכדים על ידי החלקיק הנגיפי מתאי המארחים.
הגנים Gag, Pol ו-Env אחראים לסינתזה של חלבוני HIV העיקריים.
חלבונים מבניים של HIV
הגן Gag אחראי לסינתזה של חלבונים מבניים של HIV. חלבונים מבניים הם חלק מהחלקיק הנגיפי עצמו. הם יוצרים את הקפסיד ואת המעטפת הוויראלית.
חלבוני קפסיד של HIV
חלבוני קפסיד יוצרים מיכל (מארז) לחומצת גרעין, הם חלק מחלבונים גנומיים ויוצרים אנזימים. מעטפת הקפסיד מורכבת לא מחלבונים בודדים, אלא מיחידות משנה. ההרכבה שלו מתוכנתת לתוך RNA.
חלבון p24 יוצר את מעטפת הנוקלאוקפסיד.
החלבון p17 יוצר את החומר המטריצה.
חלבון p9 ו-p7 מספקים תקשורת עם RNA גנומי.
אורז. 10. לימפוציטים מושפעים מ-HIV. מבנים מוארכים על פני התא נגרמים על ידי ייצור יתר של חלבון Gag. (צילום NIBSC).
חלבוני סופרקפסיד
הגן Env אחראי לסינתזה של חלבוני מעטפת HIV. חלבונים מקבוצה זו הם חלק מהממברנה החיצונית של הוויריון, המורכבת משכבת פוספוליפידים שחדרו 72 מתחמי גליקופרוטאין. החלק החופשי (החיצוני) של קומפלקס הגליקופרוטאין מכיל קבוצת אמינו בקצה ה-DO.הקצה הטבול בשכבת הליפיד מכיל קבוצת הידרוקסיל בקצה ה-C. הודות לקומפלקסים של גליקופרוטאין, נגיפים מתחברים לתא המארח. הם נקראים חלבוני התקשרות.
במהלך האבולוציה, הנגיפים רכשו פונקציה ממוקדת - חיפוש אחר התאים המארח הנחוצים בין תאים רבים אחרים, עבורם הופיעו חלבונים מיוחדים על פני השטח שלהם המזהים תאים רגישים ואת הקולטנים שלהם.
המעטפת החיצונית של הנגיף מורכבת ממתחמי חלבון (חלבון gp120 ו-gp41) ותאי מעטפת מארח, הנלכדים על ידי וירוסים במהלך ניצנים.
חלבונים לא מבניים מקודדים על ידי הגן Pol. הם משרתים את תהליכי הרבייה הנגיפית בשלביה השונים. הגן פול מקודד לאנזימים המעורבים בתהליך השילוב של גנום הנגיף בגנום של התא המארח ואנזימים המעורבים בתהליך רביית הנגיף.
החלבונים הלא מבניים הבאים של HIV הם כיום הנחקרים ביותר:
p66 - transcriptase הפוך (משתתף בסינתזת DNA על תבנית RNA);
p31 - אינטגראז (מזרז שילוב של DNA ויראלי בכרומוזום המארח;
p10 הוא פרוטאז (מבקע קשרים פפטידים בין חומצות אמינו במולקולות חלבון גדולות).
גנים אחרים של HIV
גנים כמו Tat, Nef, Vif, Rev, Vpu ו-Vpr מקודדים לחלבונים המווסתים את תהליכי הרבייה וההרכבה של וירוסים ומדכאים את פעילותן של מערכות אנטי-ויראליות בתא.
אורז. 11. התמונה משמאל מציגה את תהליך ניצני הווירונים. הנוקלאוקפסיד עדיין אינו מובנה; הקליפה החיצונית עבה יותר בשל נוכחותם של חלבוני ממברנה.התצלום מימין מציג ויריון בוגר במרחב החוץ תאי (מיקרוגרף אלקטרוני). נוקלאוקפסידים קיבלו צורה של חרוט קטום. הקליפה הפכה דקה מכיוון שחלק מחלבוני הקליפה החיצונית אבדו.
נגיפי כשל חיסוני אנושיים - 1 מחולקים למספר קבוצות: M, N, O ו-P, 90% מהם הם קבוצה M. בתורה, קבוצה M מחולקת ל-11 תת-סוגים, הדומיננטיים בחלקים מסוימים של העולם. הם נבדלים זה מזה בהרכב חומצות האמינו של החלבונים שלהם.
האנטיגנים העיקריים של נגיף הכשל החיסוני האנושי כוללים:
אנטיגנים ספציפיים לקבוצה ולמין: חלבונים המרכיבים את מעטפת הנוקלאוקפסיד - p24;
אנטיגנים ספציפיים לסוג: חלבונים המספקים תקשורת עם תאי מטרה - gp120 וחלבונים המבטיחים חדירת ויריון לתאים - gp41.
ל-HIV פעילות ביולוגית גבוהה ותדירות של שינויים גנטיים (שונות גבוהה) המתרחשים בתהליך של רבייה עצמית, מה שיוצר מכשולים גדולים ליצירת חיסון ותרופות יעילות.
פגישה עם הכלוב. נגיפים בגוף האדם נמצאים בכל הנוזלים הביולוגיים, אך מנקודת מבט אפידמיולוגית, הסכנה הגדולה ביותר מיוצגת על ידי דם, הפרשות נרתיק וזרע, שיש בהם ריכוז של חומר זיהומי המספיק לזיהום.
אורז. 12. HIV מדביק תא חיסון (מסומן בצהוב).
היתוך עם תא מטרה. לאחר חיפוש אחר תא מטרה, נגיפים מתחברים לממברנת התא דרך קולטני CD4 וחודרים עמוק לתוך התא.
תמלול הפוך. בתוך התא משתחרר ה-RNA הנגיפי מהקפסיד. בהשתתפות של תעתיק הפוך, DNA מסונתז על בסיס RNA חד-גדילי.
שילוב של DNA בגנום התא המארח. ה-DNA המסונתז עובר לגרעין תא המטרה, שם הוא משולב בכרומוזום. DNA ויראלי המוטבע בכרומוזום התא נקרא פרו-וירוס.
סינתזה של מולקולות חלבון. לאחר מכן, בעזרת אנזימים, מסונתזות מולקולות RNA ויראלי חדשות על מטריצת הפרובירוס, כמו גם חלבונים מבניים ורגולטוריים המבצעים את ההרכבה והניצנים של ויריון.
הרכבה וניצנים של ויריון. Virions נאספים בציטופלזמה של התא ובהתחלה אינם מדבקים, מכיוון שהם נוצרים מפוליפרוטאינים מקדימים. כאשר הנגיף מתבגר, חלבוני קודמים מתפצלים לרכיבים פונקציונליים בהשפעת פרוטאזות ויראליות. הנגיף הבוגר יוצא מהתא, לוכד חלק מחלבוני קרום התא כדי לבנות את המעטפת החיצונית שלו.
אורז. 13. Virions מתאספים מתחת לממברנה החיצונית של התא. בליטות יוצאות דופן נראות לעין - המקומות שבהם מגיחים ויריון.
אורז. 14. התמונה מציגה את תהליך ניצני ה-HIV (היווצרות של ויריון).
כאשר עוזבים את התא, נגיפים לוכדים חלק מממברנת התא החיצונית (ה"רגל" של הנגיף נראית לעין). בווירונים לא בשלים, הנוקלאוקפסיד אינו מובנה (נראה כמו חצי עיגול שחור). הקפסיד של ויריון בוגר הוא בצורת חרוט.
חיי הנגיף לאחר עזיבת תא מארח נגוע. הוויריון חי בפלסמת דם לא יותר מ-8 שעות. מחצית מכל הווירונים מתים תוך 6 שעות. בנוזלים ביולוגיים אחרים, תוחלת החיים של ויריון קצרה בהרבה. וירוסים פוגעים ב-CD4+ לימפוציטים, מונוציטים, מקרופאגים, תאי לנגרהנס (עור), מקרופאגים מכתשי (ריאות), תאי אפיתל המעי הגס והכליות, תאי צוואר הרחם, תאי אוליגודנדרוגליה ואסטרוציטים (מוח). לימפוציטים מסוג T הם המאגר העיקרי של נגיפי כשל חיסוני אנושיים.
אורז. 15. איור "ב" (תמונה משמאל) מציג ויריון לא בוגר. הנוקלאוקפסיד נמצא בשלב היווצרות (מעוגל), חלבוני הקליפה בולטים החוצה בצורה של בליטות. איור "א" (תמונה מימין) מציג ויריון בוגר. מעטפת הנוקלאוקפסיד איבדה את רוב החלבונים שלה והפכה דקה וצפופה יותר, והנוקלאוקפסיד קיבל צורה של חרוט קטום, מה שמבדיל אותו מווירוסים רבים אחרים.
אורז. 16. על פני התא הנגוע נראות בועות מרובות, ביניהן הופיעו וירוסים חדשים שנוצרו. השלפוחיות הרבה יותר גדולות ופחות צפופות מאשר HIV.
HIV הוא הפתוגני והנפוץ ביותר מבין כל הנגיפים. שינויים קלים בגנום שלו מובילים להופעתם של מספר רב של זנים חדשים, המאפשרים לפתוגן לחמוק ממערכת החיסון של החולה ולרכוש עמידות לתרופות לתרופות אנטי-ויראליות. השונות האנטיגנית של HIV גבוהה פי כמה מהשונות של נגיפי השפעת וה-SARS, שתדירות המוטציות שלהם היא 10-5 נוקלאוטידים ליום. קצב השעתוק שלו גבוה מזה של וירוסים אחרים והוא כ-20 מיליון חלקיקים ויראליים ביום. כל זה מסבך הן את האבחנה והן את החיפוש אחר שיטות למניעה ספציפית של המחלה הנוראה הזו.
בגופו של חולה נגוע מתרחש מאבק חסר רחמים בין מערכת החיסון שלו ל-HIV. בהשפעת חסינות, הנגיף עובר מוטציה.אבל, כפי שקבעו מדענים, מוטציות קבועות מובילות להיחלשות של המיקרואורגניזם: יכולת הפגיעה שלו מופחתת, ומסגרת הזמן להתפתחות איידס מתארכת.
אורז. 17. תמונה "B" מציגה ויריון נורמלי: 4 ניצנים (על גבעול) ואחד בוגר. תמונות "C" ו-"E" מציגות נגיפים שעברו מוטציה. תמונה "C" מציגה נגיפים לא בשלים, הנגרמות על ידי מוטציות באנזים פרוטאז. תמונה "E" מראה ויריון בוגר, אבל זה לא יכול להרכיב קפסיד רגיל.
