ŽIV infekcijos patogenezė yra sudėtinga ir įvairi. Ligos vystymosi mechanizmai ir ypatumai vis dar tiriami. ŽIV infekcija yra lėtai progresuojanti liga, pasireiškianti imunodeficitu. Seksualinis, parenterinis ir transplacentinis yra pagrindiniai perdavimo būdai.
ŽIV sukelia virusai, užkrečiantys imunokompetentingas ląsteles.Tam tikroje ligos stadijoje organizmas praranda gebėjimą apsisaugoti nuo infekcijų ir pacientui pradeda vystytis sunkios bakterinės, grybelinės, virusinės, pirmuonių ir parazitų sukeltos ligos, neoplastiniai ir autoimuniniai procesai, kurie visada baigiasi paciento mirtimi. .
Ryžiai. 1. Nuotraukoje pavaizduoti ŽIV virionai: kairėje – nesubrendęs virionas (nukleokapsidė dar nestruktūrizuota, o išorinis apvalkalas platus ir laisvas), dešinėje – subrendę virionai (nukleokapsidė įgavo nupjauto kūgio formą , o išorinis apvalkalas tapo plonas ir tankus). Dešinėje esančioje nuotraukoje aiškiai matomi receptorių dariniai, savo išvaizda primenantys grybus.
Ląstelės, kurias puola ŽIV
Labai nuosekliai ir dideliais kiekiais sergančio žmogaus ŽIV randama kraujyje, limfoidiniame audinyje, makšties sekrete, spermoje, smegenų skystyje, smegenyse ir vidaus organuose, nedidelėmis koncentracijomis jo galima rasti seilėse, ašarų skystyje, prakaito liaukose išskyros, šlapimas, išmatos ir motinos pienas. Tačiau paciento kraujyje, spermoje ir makšties išskyrose yra pakankamai infekcinės medžiagos, kad būtų galima užsikrėsti.
Kraujo plazmoje virionas (sukėlėjas vadinamas virusu, kol jis būna užkrėstoje ląstelėje) gyvena apie 8 valandas. Per 6 valandas pusė jų miršta. Virionų buvimo kitose aplinkose trukmė yra eilės tvarka trumpesnė.
Kokias ląsteles užkrečia ŽIV virionai?
Tekant kraujui ir limfai, ŽIV virionai juda po visą kūną ir, priartėję prie ląstelių, kurių paviršiuje yra pagrindiniai CD4 viruso receptoriai (T pagalbininkai, makrofagai, monocitai ir folikulinės dendritinės ląstelės), prisijungia prie jų per glikoproteinas gp120.
Imunodeficito virusai turi tropizmą CXCR4 ir CCR koreceptorių atžvilgiu, tokius receptorius turi makrofagai, folikulinės dendritinės ląstelės ir mikroglijos ląstelės. Jau buvo sukurtas vaistas, kuris blokuoja CCR5 receptorius. Maravirokas. Buvo sukurti vaistai, blokuojantys CXCR4 receptorius, ir šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai.
⁕Koreceptoriai yra papildomi receptoriai, kurie taip pat gali prisijungti prie signalinės molekulės.
Be CD4 T-limfocitų, makrofagų ir monocitų, ŽIV paveikia ir kitas ląsteles: plaučių alveolinius makrofagus, intraepiderminius makrofagus – Langerhanso ląsteles, smegenų oligodendrocitus ir astrocitus, žarnyno ir gimdos kaklelio epitelio ląsteles.
ŽIV prasiskverbia į užkrūčio liauką ir kaulų čiulpų kamienines ląsteles, todėl sutrinka T limfocitų dauginimosi, diferenciacijos ir brendimo procesai.
Užkrėsto paciento organizmas per dieną pagamina iki 10 milijardų virionų. Infekcija 10 metų lemia visišką CD4 ląstelių išeikvojimą ir AIDS išsivystymą.
T pagalbinės ląstelės yra pagrindinis ŽIV taikinys
T pagalbinių ląstelių skaičiaus sumažėjimas
Pagrindinis ŽIV infekcijos taikinys yra T pagalbinės ląstelės (T4 limfocitai, CD4 limfocitai), kurios turi daugybę CD receptorių. Kai ŽIV virionai prasiskverbia į ląstelę, T pagalbinės ląstelės tampa pagrindine viruso gamybos vieta ir nuolatiniu infekcijos šaltiniu. Dėl sąveikos su virusais T-limfocitai miršta ir suyra į atskirus fragmentus, kuriuos vėliau fagocituoja makrofagai arba sunaikina T-žudikai.Laipsniškas T4 limfocitų išeikvojimas (sumažėjimas) lemia staigų imuniteto sumažėjimą, kai organizmas nustoja priešintis infekcijai. Kai T4 limfocitų skaičius kraujo serume yra mažesnis nei 200 1 ml (norma yra nuo 600 iki 1900 ląstelių 1 ml), išsivysto įgyto imunodeficito sindromas (AIDS). Laikotarpis nuo užsikrėtimo iki AIDS išsivystymo pradžios yra apie 10 metų. Per šį laikotarpį išsivystę oportunistinės infekcijos ir piktybiniai navikai sukelia paciento mirtį.
T-pagalbininkų ląstelių skaičiaus sumažėjimas ŽIV infekcijos metu lemia laipsnišką ir neišvengiamą imuninės sistemos sunaikinimą.
T pagalbinių ląstelių kokybės pokyčiai
ŽIV virionų įsiskverbimas į T pagalbininkų ląsteles ne tik sumažina jų skaičių, bet ir į kokybinių anomalijų vystymąsi. CD4 limfocitai praranda gebėjimą atpažinti antigenus (svetimas medžiagas), netenka galimybės formuotis sincitijomis (ląstelių bendrijomis) ir gaminti limfokinus, sąveikauja su B limfocitais, jų paviršiuje sumažėja interdeikino-2 receptorių skaičius.
Ryžiai. 3. Nuotraukoje pavaizduotas ŽIV paveiktas T limfocitas. Jo paviršiuje matomos pailgos struktūros, susidariusios hipergaminant gp120 baltymus.
Visišką imuninį atsaką sukelia 3 tipų ląstelės: T ir B limfocitai bei makrofagai. Jei nėra bent vienos iš ląstelių populiacijų, susidaro nepilnas imuninis atsakas. Sergant ŽIV infekcija, pastebimas T-pagalbininko ir makrofagų komponentų trūkumas.
Pagal T pagalbininkų ir T slopintuvų santykį galima spręsti apie žmogaus imuninės sistemos būklę.
T pagalbinės ląstelės stiprinti imuninį atsaką.Jie suaktyvina žudikes T ląsteles, monocitus, B limfocitus ir NK ląsteles, kurios arba tiesiogiai kontaktuoja su virusais, išskirdamos citokinus, arba netiesiogiai (humoraliai) per antikūnus (gaminamus B ląstelių). CD4 koreceptorių molekulės yra T pagalbinių ląstelių paviršiuje. Sumažėjus šių ląstelių skaičiui, mažėja žudikų T ląstelių citotoksinis aktyvumas, o tai reiškia, kad mažėja sunaikintų ŽIV infekuotų ląstelių skaičius. Kūnas praranda kontrolę dėl infekcinių ligų ir neoplastinių procesų vystymosi.
T ląstelės žudikai (iš anglų kalbos žudikas- žudikas) arba CD8 T limfocitai citolizės būdu naikina virusų ir bakterijų paveiktas ląsteles. Jie išskiria daugybę chemokinų (supresinių faktorių), kurie neleidžia ŽIV daugintis, blokuodami jo pagrindinius receptorius. Žudikų T ląstelių proliferacija (skaičiaus padidėjimas) ir jų aktyvacija priklauso nuo T pagalbinių ląstelių. Be to, žudikes T ląsteles paveikia ŽIV, todėl jų skaičius mažėja.
T formos slopintuvai arba T-reguliacinės ląstelės (iš anglų k reguliavimo - reguliavimas) kontroliuoja imuninio atsako stiprumą ir trukmę - reguliuoja T pagalbininkų ir T žudikų ląstelių funkcijas, slopina ŽIV replikaciją. Norėdami slopinti (slopinti) imuninį atsaką, slopinančios T ląstelės išskiria citokinus. Sąveikaudami su dendritinių ląstelių CD86 receptoriais, jie slopina (sulaiko) dendritinių ląstelių T ląstelių aktyvacijos funkciją.
Jei T-slopintuvų skaičius yra didesnis nei T-pagalbininkų, tada išsivysto imunodeficitas, dėl kurio vystosi infekcinės ligos ir auga piktybiniai navikai.
Jei jų skaičius sumažėja, palyginti su T pagalbinėmis ląstelėmis, tada imuninė sistema įgyja neribotą gebėjimą reaguoti, taip pat ir prieš savo ląsteles ir audinius, o tai pasireiškia autoimuninių ir alerginių procesų vystymusi.
Kuo mažesnis T pagalbininkų skaičius paciento kraujyje, tuo mažesnis CD4/CD8 indeksas. Paprastai jis yra 1,5 - 2,5, mažesnis nei 1 indeksas rodo išsivysčiusį imunodeficitą. Sergant AIDS indekso reikšmė yra gerokai mažesnė už vieną. Svarbu, kad T-pagalbininkų skaičius būtų didesnis nei T-slopintuvų.
Ryžiai. 4. Nuotraukoje kairėje – normalus T limfocitas, dešinėje – ŽIV infekuotas T limfocitas. Matomi keli burbuliukai, tarp kurių atsirado naujai susiformavę virusai (maži suapvalinti dariniai).
Ryžiai. 5. Nuotraukoje parodytas T-pagalbininko ir T-žudiko kontakto momentas.
B limfocitai arba B ląstelės suteikia humoralinį imunitetą. Susisiekdamos su antigenu arba gaudamos signalą iš T ląstelių, kai kurios B ląstelės paverčiamos plazminėmis ląstelėmis ir gamina visų klasių imunoglobulinus (antikūnus), bet daugiausia IgA ir IgG, interleukiną-6, TNF-a ir lektiną. Mokslininkai nustatė, kad ŽIV taip pat aktyvina B limfocitus. Jau 4 dieną po užsikrėtimo fiksuojamas B ląstelių brendimo ir diferenciacijos pikas (normaliomis sąlygomis iki 10 dienų). Laikui bėgant išsenka visos B ląstelių funkcijos. Manoma, kad to priežastis daugiausia dėl šių ląstelių užsikrėtimo citomegalovirusais ir Epstein-Barr virusais.
B ląstelių aktyvinimas laikui bėgant padidina imunoglobulinų, kurių virusą neutralizuojanti funkcija susilpnėja, gamybą.Atsiranda antikūnų prieš T-limfocitus, o tai padeda sumažinti jų skaičių. Vystosi autoimuniniai procesai. Kaip antivirusinių antikūnų ir antigenų dalis, ŽIV virionai plinta visame kūne, užkrėsdami jautrias ląsteles.
Ryžiai. 6. B limfocitų mikrografija. Nuotrauka daryta po elektronų skenuojančiu mikroskopu.
Imunodeficito virusai užkrečia makrofagus (retikuloendotelinės sistemos ląsteles). Jų paviršiuje yra mažiau CD4 receptorių nei pagalbinėse T ląstelėse, todėl jos miršta rečiau. ŽIV turi giminingumą intraepiderminiams makrofagams – Langerhanso ląstelėms, kurios yra gemaliniame epidermio sluoksnyje. Šios ląstelės yra pajėgios fagocitozei, migruoja iš epidermio į dermą, o po to į regioninius limfmazgius, kur transformuojasi į dendritines ląsteles ir yra įtraukiamos į imuninių reakcijų formavimo procesą – tai yra, jos pristato antigeną į limfoidą. ląstelinis ir humoralinis imuninis atsakas.
Užkrėsti makrofagai išskiria citokinus: interleukiną-1 ir naviko nekrozės faktorių, kurių padidėjęs kiekis sukelia apoptozę – užprogramuotą ląstelių mirtį.
Ryžiai. 7. Nuotraukoje parodytas virusų įsiskverbimo į makrofagą momentas.
Ryžiai. 8. T limfocitai atakuoja vėžinę ląstelę
Ryžiai. 9. Nuotraukoje matomas makrofagas, "prikimštas" viruso dalelių (tamsios zonos).
Monocitai yra aktyviausi fagocitai periferiniame kraujyje. ŽIV užsikrėtimo metu jie užsikrečia virusais, o tai galiausiai lemia šių ląstelių mirtį.Monocitai, kaip ir T-limfocitai ir makrofagai, yra ŽIV rezervuaras, jie išlaiko savo antimikrobinę funkciją, tačiau prarandamas chemotaksinis gebėjimas, sumažėja citotoksinis aktyvumas ir gebėjimas gaminti interleukiną-1.
Ryžiai. 10. Nuotraukoje imuninės sistemos ląstelės – monocitai. Tai dideli mononukleariniai leukocitai. Branduolys ląstelėse išsidėstęs ekscentriškai (nuotraukoje atrodo kaip tamsi dėmė). Citoplazmoje yra daug lizosomų.
Dendritinės ląstelės vaidina svarbų vaidmenį formuojant humoralinį ir ląstelinį antivirusinį imunitetą. Daugybė jų randama limfoidiniame audinyje.
Jie stimuliuoja T limfocitų imuninį atsaką, pateikdami jiems užfiksuotus antigenus, kontroliuoja T limfocitų diferenciaciją ir reguliuoja imuninio atsako stiprumą aktyvindami arba slopindami. Dendritinės ląstelės paima įvairius antigenus per pinocitozės (įsisavinimo) reakciją arba netiesiogiai per receptorius. Šių ląstelių daug randama žarnyno gleivinės storyje, kvėpavimo takų poodiniame sluoksnyje, urogenitaliniame ir virškinimo trakte – visur, kur gleivinė liečiasi su išorine aplinka.
Ryžiai. 11. Kairėje esančioje nuotraukoje intraepiderminiai makrofagai (Langerhanso ląstelės) yra dendritinių ląstelių potipis. Dešinėje esančioje nuotraukoje dendritinės ląstelės turi daugybę šakotų membraninių procesų.
Ryžiai. 12. Nuotraukoje parodytas informacijos nuskaitymo momentas T-limfocitu (rožinė spalva) nuo dendritinės ląstelės paviršiaus. Nuotraukoje dešinėje apatiniame kairiajame kampe yra limfocitas, centre - dendritinė ląstelė.
NK limfocitai (NK ląstelės, natūralios žudikų ląstelės) yra svarbi ląstelinio įgimto imuniteto dalis. Tai dideli granuliuoti limfocitai. Jie turi galimybę pažeisti naviko ląsteles ir ląsteles, užkrėstas virusais. ŽIV infekuotų pacientų jų skaičius nekinta, tačiau dėl imuninių sutrikimų (ląstelės negauna reikiamų adekvačių dirgiklių) sumažėja jų funkcinis aktyvumas.
Ryžiai. 13. Nuotraukoje imuninė NK ląstelė yra tarp dviejų naviko ląstelių.
Limfoidinio audinio pažeidimo patogenezė ŽIV infekcijos metu
Intensyviausiai virusas dauginasi antriniuose limfoidiniuose organuose: limfmazgiuose, blužnyje, limfoidinio audinio sankaupose kvėpavimo, urogenitalinių ir virškinimo takų gleivinėse, kur išsidėstę aktyvuoti ir ramybės būsenoje esantys CD4 limfocitai, makrofagai ir folikulinės dendritinės ląstelės. Atminties T limfocitai yra pagrindinis ŽIV rezervuaras ir šaltinis.
⁕ Pagrindiniai limfoidiniai organai yra užkrūčio liauka ir kaulų čiulpai.
Intensyviausia virusų replikacija stebima žarnyno limfoidiniame audinyje. Atminties T ląstelėse yra daug CD4 receptorių ir CCR5 koreceptorių, todėl jos yra pažeidžiamos ŽIV. Atminties T ląstelių skaičius yra 100–1000 kartų didesnis nei ląstelių skaičius periferiniame kraujyje. Žarnyno limfoidiniame audinyje jų yra apie 70%, o periferiniame kraujyje - 11,7%, o limfmazgių audiniuose - 7,9%. ŽIV replikacija žarnyno limfoidiniame audinyje yra 1–2 laipsniais didesnė nei kraujo serume.Veikiant ŽIV infekcijai, padidėja gleivinės pralaidumas gramneigiamoms bakterijoms, kurios, prasiskverbusios į kraują, sukelia adaptacinio ir įgimto imuniteto hiperaktyvumą.
⁕ Atminties T ląstelės (viena iš limfocitų tipų) kaupia informaciją apie ankstesnį susidūrimą su antigenais, o susidūrus dar kartą, reakcija sunaikinti sukėlėją įvyksta per trumpesnį laiką.
ŽIV replikacija ir jų nuolatinis imuninis aktyvinimas sukelia antrinių limfoidinių organų audinių sunaikinimą ir per didelį kolageno kaupimąsi, o tai baigiasi pluoštinio audinio vystymusi, pirmiausia limfmazgiuose. Sumažėja stromos ir dendritinių ląstelių, kurios yra interleukino-7 šaltinis, būtinas norint išvengti apoptozės – užprogramuotos naivų T limfocitų mirties.
⁕ Visos T ląstelės (nuo užkrūčio liaukos priklausomos ląstelės) yra kilusios iš raudonųjų kaulų čiulpų kraujodaros kamieninių ląstelių. Užkrūčio liaukoje jie diferencijuojasi ir įgyja T ląstelių receptorius. Kai kurios iš šių ląstelių, kurios niekada anksčiau nebuvo įsitraukusios į antigenų atpažinimo procesą, vadinamos naiviais T limfocitais. Jie sudaro ilgalaikių ląstelių atsargas.
Pagrindinis ŽIV rezervuaras yra limfoidinis audinys.
Išeidami iš ląstelės, virionai užfiksuoja dalį išorinės ląstelės membranos (matoma viriono „koja“). Nesubrendusiuose virionuose nukleokapsidė yra nestruktūrizuota (atrodo kaip juodas puslankis). Subrendusio viriono kapsidas yra kūgio formos su nupjauta viršūne.
ŽIV pažeidžia ne tik imuninės sistemos ląsteles, bet ir nervų sistemos ląsteles:
Tirpusis viruso baltymas gp120 yra neurotoksiškas;
ŽIV pažeidžia kas šimtąją neuroglijos ląstelę (periferiniame kraujyje – kas dešimt tūkstantąją), kurią sukelia ŽIV replikacija ir genomo ekspresija. Pažeistos ląstelės sukelia funkcinių ir trofinių neuronų ir smegenų audinių pažeidimus, dėl kurių išsivysto AIDS demencija (demencija), funkciniai ir morfologiniai pakitimai nugaros smegenyse ir periferinėje nervų sistemoje;
ŽIV pažeidžia smegenų ląsteles, antivirusinius antikūnus ir įjautrintus limfocitus;
oportunistinės infekcijos ir neoplastiniai procesai taip pat sukelia smegenų pažeidimą.
Ryžiai. 15. Nuotraukoje pavaizduota ŽIV encefalitu sergančio paciento smegenų dalis.
Įsiskverbę į žmogaus kūną, ŽIV virionai per kraują ir limfą pasklinda po visą kūną ir tvirtai jungiasi prie ląstelių, kurių paviršiuje (membranoje) yra CD4 receptoriai ir koreceptoriai CXCR4 ir CCR5.
Po susiliejimo virionai prasiskverbia į ląstelę. Nuo šiol jie vadinami virusais. Ląstelės viduje iš kapsidės išsiskiria viruso RNR. Dalyvaujant atvirkštinei transkriptazei, pagrįstai vienos grandinės RNR, vyksta DNR sintezė. Naujai susintetinta DNR integruojama į chromosomą tikslinės ląstelės branduolyje. Nuo šiol jis vadinamas provirusu.
Toliau, naudojant provirusinės matricos fermentus, sintezuojamos naujos virusinės RNR molekulės, taip pat struktūriniai ir reguliuojantys baltymai, kurie atlieka virionų surinkimą ir pumpurus. Naujų ŽIV RNR molekulių sintezė yra sudėtinga.
Po RNR replikacijos virionai kaupiasi ląstelės citoplazmoje.
Subrendę virionai išsiskiria iš ląstelės, užfiksuodami kai kuriuos ląstelės membranos baltymus, kad sukurtų jų išorinį apvalkalą.
Proviruso replikacijos aktyvinimas ir sustiprinimas yra pagrindinė ŽIV infekcijos patogenezės grandis
Virusinė DNR, įterpta į ląstelės chromosomą, vadinama provirusu. Naujų viruso RNR molekulių, taip pat struktūrinių ir reguliuojančių baltymų, vykdančių virionų surinkimą ir formavimąsi, sintezė vyksta aktyvavus T-limfocitus. Neaktyvioje būsenoje latentinė fazė arba nešiklio fazė gali trukti nuo kelių mėnesių iki 10 metų. Paciento būklė šiuo laikotarpiu išlieka patenkinama, tačiau kraujyje atsiranda antikūnų prieš ŽIV. Turime atsiminti, kad virusas nuolat dauginasi. Tačiau viruso kiekis didėja palaipsniui ir ateina laikas, kai liga pradeda reikštis.
T limfocitai suaktyvėja, kai jie liečiasi su antigeną pristatančiomis ląstelėmis, esančiomis limfoidiniame audinyje. Pagrindiniai aktyvuojantys veiksniai yra antigenai, ląstelių transkripcijos faktoriai, citokinai, įvairių tipų transaktyvatoriai ir kt. Virusai, esantys folikulinių dendritinių ląstelių paviršiuje, taip pat skatina viruso replikaciją.
Įvairūs kofaktoriai pagreitina viruso replikaciją:
superinfekcija herpeso virusais ir mikoplazmos infekcija,
įjautrinta kelių seksualinių partnerių sperma,
toksinės medžiagos - vaistai ir vaistai,
terapinė ar aplinkos imunosupresija.
Ryžiai. 17. Daugelis subrendusių virionų yra pasirengę užkrėsti kitas ląsteles.
Yra keletas priežasčių, dėl kurių miršta ląstelės, kuriose yra CD4 receptorių. Pagrindiniai iš jų yra apoptozė ir imuninės sistemos hiperaktyvacija, reaguojant į virusų patekimą. Ypač neigiamos pasekmės pastebimos dėl T-pagalbininkų ląstelių, atminties T-limfocitų ir dendritinių ląstelių mirties.
Apoptozė yra reguliuojamas užprogramuotos ląstelių mirties procesas. Apoptozės metu ląstelė skyla į atskiras dalis – apoptotinius kūnus, apsuptus plazminės membranos. Sunaikintas ląstelių daleles fagocituoja makrofagai. Visas procesas trunka nuo 1 iki 3 valandų. Sergant AIDS kai kurios T pagalbinės ląstelės sunaikinamos dėl sąveikos su ŽIV, o kai kurios sunaikinamos dėl apoptozės, nes virusai nesugeba sunaikinti daugybės šių ląstelių. Pagrindinės ląstelės žudančios infekcinio proceso metu yra žudančios T ląstelės.
Dėl kryžminių antikūnų susidarymo ŽIV infekcijos metu imuninių reakcijų metu, įjautrintos ląstelės žudikai taip pat sunaikina neužkrėstas T ląsteles.
Baltymai, užtikrinantys ŽIV ryšį su tikslinėmis ląstelėmis (gp120), laisvai cirkuliuoja kraujyje ir jungiasi su ląstelėmis, kurių membranoje yra CD4 receptoriai, dėl ko pažeidžiamos sveikos ląstelės kartu su infekuotomis.
Be to, baltymas gr120 yra panašus į daugelį kitų žmogaus organizmo ląstelių receptorių, kuriuos taip pat atakuoja antikūnai. Dėl šių reakcijų nuslopinama daugelio biologiškai aktyvių medžiagų (audinių augimo reguliatorių, hormonų ir kt.) biosintezė, o tai lemia visišką paciento organizmo išsekimą.
Ryžiai. 18. Apoptozės metu ląstelė skyla į atskiras dalis – apoptotinius kūnus, apsuptus plazminės membranos.
Ryžiai.19. Ląstelių žūties stadijos apoptozės metu.
